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发布日期 20070914
栏目化药药物评价>>综合评价
标题妇科阴道局部用药制剂研发中常见问题分析
作者审评五部审评九室
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正文内容
审评五部审评九室
妇科阴道局部用药常规制剂有栓剂、片剂(阴道片/泡腾片)、软(乳)膏剂、凝胶剂等,主要用作妇
科疾病的局部治疗以及短效避孕。从近两年的申报现状分析,此类药物的研发主要集中在仿制产品以及改
剂型产品。结合审评实践,就此类制剂研发中存在的主要问题和大家一起探讨:
(一)规格确定的合理性
对于仿制产品而言,规格的确定一般是参考已上市产品的规格。但是由于历史原因,部分已上市品种上
市前可能并未进行过充分的临床验证,存在多种规格和用法,并且目前临床应用基础也比较薄弱,对于此
类品种,仿制前要进行充分调研,必要时需对规格的合理性进行验证。
对于改剂型产品而言,大部分研究单位都是直接沿用原规格的剂型和用法用量。阴道局部用药制剂形式
较多,但是不同的剂型由于阴道内药物释放行为的不同、分布的不同、驻留时间的不同而可能产生不同的
治疗效果,进而要求产品的规格、用法用量有所不同。例如已上市的用于治疗外阴阴道念珠菌感染的特康
唑,有两种剂型存在,分别为栓剂和乳膏,其中乳膏的规格为“20g :160mg ”,用法用量为“每晚睡前
置入阴道深处,一次5g(相当于主药40mg),一日1次,连续用3日”;栓剂规格80mg,用法用量为
“每晚睡前置入阴道深处,一次1枚(80mg),一日1次,连续用3日”。以上结果提示对于阴道给药制
剂而言,改剂型产品不宜直接沿用原剂型规格,而是要通过必要的临床试验来确定的合适的规格和用法用
量。
(二)处方筛选的科学性
对于仿制产品而言,处方筛选的根本思路是要尽可能保证与被仿产品的处方保持一致。通常有两种做
法,一是参阅被仿产品公开的处方信息(比如对于属于OTC药的产品而言,说明书中列明了具体的辅
料),二是对被仿产品的处方进行分析,确定处方组成。
以栓剂为例,一般水溶性药物采用水溶性基质,油溶性药物采用油溶性基质。不同基质栓剂的释药行为不
同,通常水溶性基质药物释放较慢,油溶性基质药物释放较快。例如壬苯醇醚栓为女性外用短效避孕药,
根据原发厂产品的说明书,可知所选用栓剂基质为油溶性基质,并且说明书明确的用法用量为“在行房前
三至五分钟将一枚药锭塞入阴道深处”,分析药物应在阴道内尽快溶解释放。如果不重视以上信息,而开
发为水溶性基质栓剂,则可能因阴道中液体量有限,产品溶解速度受限,药物释放缓慢,而导致无法达到
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预期效果。研究过程中可以首先通过测试被仿产品的熔融特性确定所用为水溶性基质还是油溶性基质,然
后再结合产品的嗅味、pH、融变时限等特性来分析具体的基质组成,必要时可通过热分析等测试手段来
确定。
另外,需要加强关注的是关于原料药的粒度控制问题。一般原料药在制备制剂时都会先进行研磨过筛的
处理,对于阴道局部用药制剂