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发布日期 20070918
栏目化药药物评价>>综合评价
标题生物等效性试验中几个需要关注的问题探讨
作者魏春敏赵建中
部门
正文内容
四部八室魏春敏赵建中
生物等效性评价是指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下,?予相同的剂量,判断其吸收速度和程
度有无显著差异的过程。
通常的生物等效性研究是以药代动力学参数为终点指标,根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研
究。如果两制剂含等量的相同活性成分,具有相同的剂型,符合同样的或可比较的质量标准,则只能认为
他们是药学等效的,辅料和生产工艺的差异可能导致药物溶出或吸收行为的改变,从而造成治疗不等效,
甚至导致安全性问题。通过测量不同时间点的生物样本中药物浓度,得到的药物浓度-时间曲线可反映药
物从制剂中释放吸收到体循环的动态过程,由此计算得到AUC、Cmax、Tmax等参数,反应了药物活性成
分进入体循环的程度和速度,因此生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最客观的办法。
由于生物等效性评价是从受试制剂和参比制剂药代动力学参数的样本均数推断总体均数是否等效,同
时,生物样本存在取样量少、药物浓度低、干扰物质多及个体差异大等问题,因此,试验设计、生物样本
测定方法及统计分析等诸多环节均能影响生物等效性研究结果,2005年3月发布的《化学药物制剂人体利
用度和生物等效性研究指导原则》提出了生物等效性研究应遵循的基本原则,但具体试验过程中常会遇到
一些难以把握的情况,现就生物等效性研究中的几个需要关注的问题予以分析探讨。
一、试验设计:
一般情况下,我国规定人体等效性试验可选择18~24例健康受试者,采用交叉设计的方法,对受试者
例数,FDA和EMEA又有不同的要求,从表1可以看出,对于多数药物,18~24例即可满足80%的把握度
要求,个体内变异大于30%的高变异药物则需增加样本量,采用重复交叉试验设计,提高把握度;长半衰
期药物可采用平行试验设计,以缩短试验周期。
表1 平均生物等效性研究中不同变异度的样本含量估计
(两制剂的真实差值Δ=)
80% Power
sWT sD 2P
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注:σWT表示个体内变异;σD表示源于药物制剂和受试者间交互作用的变异;2P为2周期交叉试验;4P
为4周期交叉试验;Power指统计检验的把握度。
二、等效界值的设定:
通常情况下,两制剂如生物等效,有:
ln(8/10)≤μT-μR≤ln(10/8)
即:
≤μT-μR≤
μT和μR为总体均数,一般用样本均数估计,即两样本均数的90%置信区间在(,)。