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发布日期 20071108
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题 ICH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍
作者黄芳华王庆利
部门
正文内容
审评二部黄芳华审评四部王庆利

ICH的指导原则在药品的研究与开发中有较好的参考意义。从2006年9月开始, ICH提出对遗传毒性指
导原则进行修订改版,ICH专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订,但目前尚未达成一致意
见,预期需2年的时间完成该指导原则的修订。鉴于目前我们起草的指导原则参考的是已有的ICH指导原
则的基本原则,及时跟踪国际上,包括ICH遗传毒性研究指导原则在内的相关领域的进展情况,对我们进
行药物的研发和评价有借鉴作用。因此,本文拟对ICH关于遗传毒性研究指导原则的相关进展进行简介。
针对遗传毒性研究,ICH分别于1995年和1997年发布了两个指导原则,即ICH S2A: Guidance on
Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals(药物遗传毒性试验的特殊性指
导原则)和ICH S2B:Genotoxicity:a Standard Battery for Genotoxicity Testing of
Pharmaceuticals(遗传毒性:药物遗传毒性试验标准组合)。由于遗传毒性试验大部分是短期试验,新
技术发展迅速,且对于涉及基因突变过程的不同类型遗传损伤和不同作用方式的性质和相关性的科学认识
也在不断发展,使得对遗传毒性试验有了新的认识。在这种情况下,ICH于2006年启动了遗传毒性指导原
则的修订工作,并于2006年9月和2007年5月的ICH会议上进行了讨论,最近的会议在2007年10月底
至11月初召开。
ICH修订指导原则的起因主要源于两方面:其一是现有遗传毒性试验的进展与原指导原则推荐的试验方
法存在着一些问题。这些年来,一系列的体内和体外遗传毒性试验有了新发展并积累了大量的数据使得具
有加入到原指导原则中的价值,如体外微核试验、体内彗星试验、转基因模型等。其二是原指导原则中的
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试验方法存在一些问题,如:(1)S2B 体外哺乳类细胞遗传毒性试验不能检测造成DNA非整倍体出现的
物质;(2)体内骨髓染色体畸变试验不能检测组织特异性的遗传毒性物;(3)体外哺乳动物细胞试验系
统阳性结果过高,如MLA及CA有较高的阳性率,最近的观点认为这两个试验太敏感,缺乏特异性,因此
认为应该使用新技术或修改组合试验。
对S2A和S2B指导原则的修订目的有多个:(1)通过改进目前的程序(限制阳性对照组的动物数)和
明确阳性结果情况下的附加试验以减少在常规实验的实验动物数;(2)通过提高基于遗传物质改变的致
癌物影响的危险度评价,避免或更充分地管理/解释不相关的发现,以减少药物早期开发阶段的障碍;
(3)更新和提高在附加试验和阳性结果