文档介绍：钟大放
中国科学院上海药物研究所
2011-9-26,上海
药物缓控释新制剂药代动力学研究
报告内容
1
临床药代动力学研究方案设计
2
研究内容
3
数理统计和结果分析
相关指导原则
3
国家药典委员会. 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则. 中华人民共和国药典,2010年版,二部,附录195-199
国家食品药品监督管理局,化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则,2005
US FDA, Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products:general considerations. r/ guidance/, 2003
相关指导原则(续)
4
European Medicines Agency. Guideline on the investigation of bioequivalence. / docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/, 2010
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Human Medicines Evaluation Unit, Committee for Proprietary Medicinal Products. Note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: Section II (ic and clinical evaluation). , 1999
5
临床药代动力学研究方案设计
第一部分
试验设计的一般原则
6
试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、药动学性质和组成的比例,因此必须说明相应的理由。
可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的豁免。
设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制剂的影响。
标准设计
7
如果比较两种制剂,则推荐随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验。
应通过洗净期来分开给药周期,洗净期应足以确保在所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰期。
备选设计
8
在某些情况下,只要试验设计和统计分析足够完善,可以考虑备选的良好试验设计,例如对于半衰期非常长的物质采用平行试验,以及对药动学性质高度变异的药物采用多次给药试验。
当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验,并且对患者不适于进行单剂量试验时,可以接受对患者进行多剂量试验。
参比药品
9
必须引用参比药品的资料,该药品已经在中国获得上市授权,具有全面的资料。申请者应该对参比药品的选择说明理由。
对于仿制药品申请,受试药品通常与可从市场获得的参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型时,如果能在市场上获得,推荐使用该药品最初批准的剂型(它被用于临床药效学和安全性试验)作为参比药品。
缓控释制剂
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开发缓控释剂型的理由是,药物/代谢物的药理学/毒理学响应与系统暴露之间存在相关性。
在大多数情况下,缓控释制剂的目标是药物和/或代谢物达到与常释制剂相似的总暴露(AUC)。
这并不必然意味着给予相同的标示剂量(缓控释制剂可能有不同的生物利用度)。