乙酰胆碱酯酶抑制剂在阿尔茨海默病治疗中的研究进展.doc

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乙酰胆碱酯酶抑制剂在阿尔茨海默病治疗
中的研究进展#
谢琼,仇缀百*
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(复旦大学药学院,上海 201203)
摘要:以进行性记忆减退和认知障碍为特征的阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是
严重威胁老年人生命健康的神经系统退行性疾病。目前临床使用的 AD 治疗药物主要是针对
AD 症状治疗的乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)抑制剂。新近研究发现 AChE,
尤其是其外周阴离子位点(peripheral anionic sites, PAS),还参与加速 Aβ沉积的 AD 病
理过程。同时作用于催化位点和 PAS 的双位点 AChE 抑制剂,不仅能提高突触间 ACh 水平,
减轻 AD 病人的症状;还能抑制 Aβ沉积,干预 AD 的病理过程,产生疾病修饰作用。
关键词:药物化学;乙酰胆碱酯酶抑制剂;阿尔茨海默病;综述
Recent research advances on acetylcholinesterase inhibitors
in the treatment of Alzheimer's disease
XIE Qiong, QIU Zhuibai
(School of Pharmacy, Fudan University, ShangHai 201203)
Abstract: Alzheimer's disease (AD), which is characterized by progressive loss of memory and
impairment in cognition, is ing a serious threat to life expectancy for elderly people.
Current clinical therapy for AD patients is mainly palliative treatment targeting
acetylcholinesterase (AChE). Recently AChE, particularly the peripheral anionic sites (PAS), was
indicated to be involved in Aβ peptide aggregation-promoting action. Bivalent AChE inhibitors
simultaneously blocking both the catalytic and PAS might not only alleviate the cognitive deficit
of AD patients by elevating ACh levels, but also act as disease-modifying agents delaying amyloid
plaque formation.
Keywords: Medicinal chemistry; Acetylcholinesterase inhibitors; Alzhermer's disease; Review
0 引言
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病。
伴随着人口的老龄化,以 AD 为主的老年痴呆病已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后威胁
老年人生命的第三大疾病。AD 患者脑内关键性病理变化为胆碱能神经元为主的中枢神经细
胞大量变性和丢失、β淀粉样蛋白(β-amyloid peptide, Aβ)大量沉积为主的老年斑(senile
plaques, SP)以及磷酸化的 tau 蛋白为主的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)的形成。
对 AD 的发病机理目前还缺乏全面和实质性的认识,以“胆碱能假说”和“β淀粉肽假说”
为主流。临床使用的 AD 治疗药物主要是基于胆碱能假说的乙酰胆碱酯酶
(Acetylcholinesterase, AChE)抑制剂。新近研究发现 AChE 的外周阴离子位点(peripheral
anionic sites, PAS)与 Aβ沉积相关,进而发展了一批能同时作用于催化位点和 PAS 的双位点
AChE 抑制剂。本文综述了近年来经典 AChE 抑制剂和双位点 AChE 抑制剂的研究进展。
1 AChE 抑制剂的经典结构类型
AChE 抑制剂通过抑制 ACh 水解来提高突触间的 ACh 浓度,减轻 AD 患者的症状,提
高患者的学。美国 FD