文档介绍：抗心功能不全药物基础与临床研究进展
曾繁典教授
(华中科技大学同济医学院临床药理研究所,武汉 430030)
心功能不全(cardiac insufficiency)指各种疾病因素如心脏瓣膜疾患、高血压、心肌缺血、病毒性感染及毒物中毒等所致的心肌舒缩功能受损,进而导致心排血量不能满足人体生理需要所产生的临床综合征。
心功能不全的发病有着复杂的病理生理过程。心肌舒缩功能受损所致外周器官血流灌注不足早期,引起反射性交感神经张力增高、肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统(renin - angiotensin- aldosterone system,RAAS)激活及水、钠潴留。由此导致人体内血容量增加,心脏前负荷增高,以提高心排血量。心房在负荷增高、容积增大的情况下,心房肌细胞颗粒释放的心房利钠肽(atrial natriuretic factor,ANF)增加。ANF系一内源性血管扩张剂,有排钠利尿作用,参与维持机体正常血流动力学状态和水钠平衡。这一阶段心脏泵功能尚处于代偿时期。随着心脏功能不全病理生理过程的发展,交感神经张力及RAAS进一步激活,导致体内儿茶酚胺水平过高,机体水钠潴留更盛,心脏舒缩功能损害进一步加重,血流动力学状态陷入恶性循环。此阶段, 心室呈现重构( remodeling )病变,心室肌重量增加, 心室腔容积增大。微观所见, 心肌细胞肥大, 部分心肌细胞坏死或凋亡,心肌细胞外基质中成纤维细胞增生, 心脏功能进入失代偿期,心输出量更趋减少,静脉系统血液淤滞,组织间液潴留,心室重构状态持续发展, 人体呈现充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)的病理生理状态。
根据上述病理生理学过程,临床用于CHF治疗的药物主要有四类:①强心药(cardiotonic agents),主要作用在于加强心肌收缩力,改善心脏功能。常用药物有强心苷类、强心双氢吡啶类及拟交感胺类药物;②血管扩张药(vasodilators),通过扩张阻力血
[作者简介] 曾繁典(1939-),男,湖北京山人,教授,博士生导师,主要从事临床药理学研究。
管或容量血管,降低心脏前、后负荷,阻断心力衰竭病理生理过程的恶化,进而改善心脏功能,控制心力衰竭病程的发展。常用药物有直接血管扩张药(如硝酸酯类、硝普钠、肼屈嗪)、血管紧张肽转化酶抑制药(ACEIs )及血管紧张肽Ⅱ受体阻滞药(ARBs)等;③利尿药(diuretics),可消除人体内水钠潴留,减少循环血容量,降低心脏前、后负荷。常用作各类不同程度CHF的基础治疗。可按心力衰竭的严重程度及病情的缓急选用不同利尿药。如轻度CHF选用噻嗪类,重度心力衰竭伴明显水肿者用高效能利尿药(呋塞米与利尿酸),急性左心衰竭肺水肿严重者,亦选用高效能利尿药。有时合用保钾利尿药螺内酯(安体舒通)等以加强上述利尿药的作用,并防止可能发生的低钾血症;④β-肾上腺素能受体阻滞药(β-adrenocepter blockers),通过其抗交感神经的过度兴奋,减少体内儿茶酚胺所致心肌能量消耗和线粒体损伤,改善心肌细胞功能,进而提高CHF患者的生活质量,改善临床预后。
1 强心苷类
临床药理
强心苷的药动学不同强心苷化学结构中极性羟基基团的多寡,决定了其理化性质的差异,进而导致不同强心苷体内过程的差异。根据不同强心苷作用发生的快慢及持续时间的长短,强心苷可作如下分类,见表1。
洋地黄毒苷仅有C14位羟基,具有极性低和脂溶性高等理化特点。吸收:口服应用,吸收迅速且完全,生物利用度>90%。服药1 h血浆药物浓度可达峰值。服药2~4 h后显效,8~12 h达峰效应,属慢效类强心苷;分布:本品组织分布缓慢而广泛,以肾、心肌组织内浓度最高。其骨骼肌内浓度虽低于心肌浓度,但因骨
骼肌占身体重量40%,故骨骼肌内含药量最多。本品血浆蛋白结合率高达93 %~97 %, L · kg-1;消除:本品主要经肝微粒体酶代谢消除,故肝微粒体酶诱导药可促进其代谢。其活性代谢物地高辛及原形可随胆汁排入肠腔,经肠肝循环而被再次吸收,其原形随粪排出量仅10%~20%。本品肾排泄量仅20%~30%。肾功能不良时,不会明显延长其消除半衰期。本品消除半衰期存在个体差异,一般为4~7 d。在肝功能不良时,其肝外消除途径增强,故消除半衰期仅稍延长。
地高辛本品化学结构中C12及C14位各有一羟基,故极性较洋地黄毒苷高,而脂溶性则较降低。吸收:本品口服应用主要经小肠上部吸收,历经1~2 h可达血浆峰浓度。现阶段大多数地高辛片剂生物利用度范围内70%~80%。胃肠道内食物的存在、胃排空的延迟及肠道吸收功能不良均可延缓地高辛的吸收。约10%的人肠道内寄生有迟缓真杆菌(Eubacterium l