文档介绍：头孢曲松钠结晶过程研究与实践
王道社,李丽,王青
(山东鲁抗医药股份有限公司,山东济宁272021)
WANG Dao-She,LI Li,WANG Qing
(Shandong Lu Kang Pharmaceutical , Shandong Jining,272021)
摘要:通过对头孢曲松钠结晶过程中的机理,分析影响结晶的主要因素并有目的的予以改进,在保证理化指标合格的同时,有效改进产品的流动性,满足分装需要。
关键词:头孢曲松钠;溶媒结晶;流动性;
头孢曲松钠作为第三代头孢的代表产品,在国际国内市场有极为广阔的市场。该产品自1984年获准上市以来,以其确切的疗效,迅速在抗感染药物市场掀起风潮。尤其是2000年后,国内制药厂家的加入使竞争白热化,曲松的产量、销量逐步上升,但销售价格逐渐下降,逐渐由高价位药品成为大家接受的普药产品,2007年头孢曲松仅国内销量达到2000吨以上,位居头孢类产品的第一位,在残酷的竞争形势下,保证和提高产品质量是确保企业持续发展的前提。
鲁抗于2003年开始进行头孢曲松的生产,贯通了头孢曲松钠无菌原料药的大生产,改变了靠进口或外购其他厂家原料药的历史。但是自投产之初,质量问题就一直伴随着生产,突出表现为部分产品的流动性不能满足制剂分装的要求,通过研究发现,流动性与结晶工艺密切相关,结晶过程中的控制成为车间解决产品流动性,必须研究和解决的问题。本文的主要内容在于总结曲松流动性质量攻关中摸索出的一些做法,希望对类似产品生产有所帮助。
一、结晶工艺改进前头孢曲松钠质量状况:
鲁抗在开始进行头孢曲松钠的生产后,头孢曲松无菌粉各项理化指标与进口样品及外购样品比较,没有明显差异,部分关键指标如聚合物,含量等较其他厂家略有优势。现以2007年4-5月份自产的头孢曲松钠与其它样品几项主要指标情况进行对比,结果如表一。
表一:2007年自产头孢曲松钠与外购头孢曲松钠主要指标对比
项目
2005药典标准
自产曲松钠
外购曲松钠
含量
-
±
±
聚合物
-
±
±
颜色
黄绿色2-7号
黄绿色5号
黄绿色4号
水分
-
±
±
比容
------
±
±
从上述指标看,自产曲松无菌粉与其它厂家无菌粉质量状况无明显差距。但是在分装过程中,发现以下问题:
1、比容问题:经过系统检测自产曲松无菌粉的比容,发现比容波动较大,,造成曲松分装过程中频繁调整装量,甚至部分批次产品无法分装。
2、流动性:经分装检查发现,自产曲松无菌粉分装至西林瓶内后,呈柱状,且存在粘壁现象。而外购无菌粉分装后,即松散至于瓶底。且自产无菌粉多次出现堵分装头现象,影响正常分装速度。
以上问题的存在,造成曲松无菌粉分装过程困难,呈现出“合格不合用”的现状。基于这种情况,生产中着重进行流动性质量攻关,重点是通过调整产品结晶过程中晶型,解决存在的质量问题。
二、头孢曲松钠结晶过程研究:
1、头孢曲松结晶过程中的反应机理介绍:
溶媒结晶法是指加入某种溶剂,使溶解于水或者其它溶剂中的溶质的溶解度降低,形成过