文档介绍：第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药
第一节抗帕金森病药
帕金森病(Parkinson’s disease, PD):又称震颤麻痹是中枢神经系统锥体外系障碍引起的一种慢性脑疾病。临床表现:肌肉震颤、僵直、运动困难、姿势和运动平衡失调,伴有识别、知觉、记忆障碍。发病年龄多在50岁以上。
病因:原发性(帕金森病):病因尚未阐明。
继发性(帕金森综合征):抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。
病因学说:多巴胺(DA)学说(公认)
兴奋性神经毒性学说
氧自由基学说线粒体功能障碍学说
骨骼肌
Ach
DA
黑质
纹状体
GABA
丘脑通路
皮质
脊髓前角神经元
DA↓ Ach↑锥体外系反应(震颤麻痹)
DA↑ Ach ↓不自主运动,手足徐动症、舞蹈病
根据以上发病机制,提出PD治疗思路
拟多巴胺类药物:
中枢抗胆碱药物:苯海索
左旋多巴(L-DOPA) 、
ADDC抑制药(卡比多巴)
MAO-B抑制剂(司可吉兰)、
DA-R激动药(溴隐亭)、
促多巴胺释放药物(金刚烷胺)
研究进展
外因:近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定
(MPTP)物质有关,该物质是有机合成中一种常
用的化学原料。
内因变化:正常时,脑内CA递质(DA、NA等),代谢产生过氧化氢( H2O2 ),需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除,随着年龄的增长(老年人),这两种酶的含量活性减少(PD病人此二酶更少),DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+2催化下生成O2-和·OH自由基,导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。
医源性:氯丙嗪
新的治疗思路
以上氧化应激——自由基学说,导致神经元变性坏死,
又启发另一种新的治疗思路,抗氧化治疗。即采用
MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首
选治疗方案,以保护神经细胞,延缓PD病变进程;在病
人病情许可的前题下,应尽量延缓使用左旋多巴的时间
或者采用MAO-BI、抗氧化剂(VitE)与左旋多巴合用
以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展
和传统观念的转变。
一、拟多巴胺类药物
(一)、左旋多巴
1、体内过程
口服L-DOPA
小肠主动转运
其他aa(高蛋白饮食)
90%MAO
破坏
10%L-DOPA
分布外周(血液)
9%外周AADC
DA(外周)
不良反应
1%L-DOPA进入中枢
中枢AADC
DA
补充纹状体内不足的DA
卡比多巴
(-)
体内DA部分通过神经末梢突触前膜摄取;T代谢。
2、特点
奏效慢,用药2~3周后才出现体征的改善,1~6个月后获得最大疗效。
对轻症及年轻者疗效好,对重症及年老者疗效差。
改善肌僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤疗效好。
3、临床应用
帕金森病治疗:广泛用于各种类型PD病人,对抗精神病药物所致锥体外系症状无效。病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后,约半数病人失效。
肝昏迷辅助治疗:肝昏迷病人,由于肝功能障碍,血中苯乙胺、酪胺升高,在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺(伪递质)防碍正常神经功能。用左旋多巴后,转化为NA恢复正常神经功能,病人逐渐转为清醒。
4、不良反应
由于左旋多巴在体内生成DA所致。
胃肠道反应 80%患者有厌食、恶心、呕吐、腹部不适。是由于DA兴奋延脑催吐化学感受区所致。继续治疗,由于产生耐受性,胃肠道反应可减轻。
心血管反应部分病人可出现体位性低血压反应,表现头晕,偶见晕厥。少数病人可致心律失常(DA兴奋心脏β1受体所致)。