文档介绍：2、      参照该主药的其它剂型,确定冻干制剂的pH值。1)      如pH值在3~10之间,且允许波动2个以上的pH值,例如pH值为3~5,并且,原料的pH值能稳定地在限定的pH值范围内,可以不调节pH值;例如:曲克芦丁。2)      但如果允许波动的范围小于2个pH值,则要考虑通过缓冲溶液来控制,常用的缓冲对参照有关工具书;例如:盐酸纳洛***。3)      如果缺乏相关资料,得做不同pH值溶液的稳定性试验及pH值对主药在水中的溶解度影响试验,根据试验结果确定pH值。例如:黄芩苷葡甲***。3、      考察主药在水中的溶解度。主要考察主药冻干剂规格量能否在1~2ml水中很好的溶解;可以考虑通过对pH值的调节,在保证稳定性前提下,提高其在水中的溶解度。例如:泮妥拉唑(pH值为12)。4、      初步稳定性试验,影响因素包括:pH值、温度、抗氧剂、EDTA-2Na、通氮气或二氧化碳等。最好通过正交试验完成。根据试验结果确定冻干剂的各因素值。5、      测定共晶点。包括不加辅料、加不同辅料及不同用量辅料等。6、      辅料的选择。包括不同的辅料及不同用量的辅料。选择指标:成型性及复水性。7、      除菌除热原条件筛选。因素包括:活性碳用量、温度、时间等。8、      考察辅料对含量测定的影响。支撑剂、缓冲剂、抗氧剂等辅料是否影响主药的含量测定及相关物质的限度检查。9、      中试设计。中试条件与小试不完全一样,充分考虑各步骤的可操作性,确定中试工艺。中试注意事项:1)      投料。为确保含量符合要求,常规是按105%投料;2)      配液完成,在灌装前,最好取样检测中间体溶液,重点是pH值、含量、澄明度;如果结果不符合要求,pH值可以直接调节,澄明度可以考虑多过滤一次,至于含量,如果低于90%或者高于110%,按操作失败处理,必须仔细查找原因;3)      灌装时,考虑到流动性的差异,实际装样量必须测定,不能以标示为准。例如,,移取400mg/ml的曲克芦丁溶液,。10、   个案分析一)、盐酸纳洛***按如下工艺完成生产一批,、、、、、、、、、问题一:盐酸纳洛***损失约70%可能原因:1)水溶液中的热稳定性很差,在配液的过程中大量损失;          2)活性炭高度吸附。探索:针对两条可能原因,分别做了热稳定性实验及活性炭吸附试验,结果:盐酸纳洛***的热稳定性较好,排除第一条原因;0。06%量的活性炭能吸附约70%的盐酸纳洛***。解决方案:重新设计工艺,在配液及除热原时,先用活性炭处理其它辅料,过滤后再加入主药(盐酸纳洛***)问题二:在整个生产操作过程中,盐酸纳洛***的冻干品,保持较好的形状,但最后,半真空压塞时,整个冻干品皱缩。可能原因:1)冻干品含水量较高,引起皱缩;          2)pH缓冲剂影响成型          3)主药对成型的影响(这一条应该是首先考虑的因素,在实验室小试时,得出结论:在不加入任何辅料的情况下,支持剂-甘露醇的用量在20mg/支以上,能保证具有较好的成型性,甘露醇的用量低于20mg/支,不能较好成型或不能成型)探索:检测冻干品的水份含量为1。68%,符合冻干剂对水份含量的要求(不大于5%),初步认为,完全因为水份而引起皱缩的可能性较小