文档介绍：改善自然产品发现方法的微生物基因组学
Steven G Van Lanen and Ben Shen
在追求新型天然产物的发现与探索的过程中,由于基因数据所潜在的巨大财富,使我们的新型天然产物的合成与发现进入了新的篇章。通过全基因组序列的挖掘,这一信息数据已经被广泛的利用,发现以前未被发现的神秘代谢途径,或生物合成途径。另一方面,使用已知的次生代谢产物生物合成的模式,遗传信息已经被从DNA文库中所'掏出',导致了天然产物以及已知的代谢基因的发现。新型天然产品已通过从未培养的表达生物体或难以培养的菌株的体内得到表达与产出。此外,异源表达的改善,不仅有助于找出基因簇,而且也更容易操纵这些基因,以生成新的化合物。最后,也许是遗传信息的丰富和繁荣以及有效利用的最重要的一环,新酶化合物的不断被发现,已帮助了我们了解自然产品的从头到尾生物合成,以及使我们目前能够进行人工的天然产物合成。
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Current Opinion in Microbiology 2006, 9:252–260
This es from a themed issue on
Ecology and industrial microbiology
Edited by Arnold Demain and Lubbert Dijkhuizen
Available online 2nd May 2006
1369-5274/$ – see front matter
# 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.
DOI .
导言
天然产品与产物仍然一直是药物来源,自1981年以来超过40%的新化学药物实体来自微生物天然产物。也许更惊人的是,在临床上超过60%的抗癌药物和70%抗感染的抗生素来源于天然产物或者给予天然产物。尽管有着良好的纪录,但是近期大型制药公司的强调,缩小规模,甚至放弃其天然产品发现与开发的努力,部分原因是其持有'天然产物的潘多拉宝箱'已经干涸的看法,而且寻找新的天然产品药物是一种不盈利的努力,而且也是不明智的。在天然产品和微生物基因组的若干方面的最新研究进展表明,自然产品的多样性与变化以及发现潜力极大地被低估。并提供几种有用有前途的方法来改变人们对在新的自然产品的发现的上现有的方法。
第一:在克隆和天然产物生物合成特性的指数增长期,在过去的二十年里已前所未有公布为天然产物分子生物合成的见解。其中包括,天然产物生物合成基因集中在微生物基因组当中,而一些常见生物合成机制的变化可以解释为广大天然产品结构的多样性。这些发现已经彻底的改变天然产物研究与发现的现状并且加强了已经发现的化学药物的结构特性。还预测了到建立在基因序列的基础上孤立新颖的产品并有系统地代'非自然'自然操纵基因支配的自然产品合成(此过程也称为组合生物合成)。
第二:全基因组测序显示,比现有知道的细胞合成还有更多生物合成。表明通过传统的meth- ods方法致使天然产物生物合成的潜力被大大低估。
第三:只有1%的微生物群落,估计已在实验室里被生物活化,言下之意是大量微生物的生物多样性的天然产品仍有待开发。新兴的栽培技术,cul- ture-independent methods,尽管是一种相较之独立的方法,涉及表达外源基因簇的外源培养方法和chemoen - zymatic生物转化方法,使获得这些以前无法获得的天然产物资源。
最后:天然产物生物合成生化酶研究做得非常成功,发现了新的酶途径和不同寻常的化学转换,到目前为止,大部分已知的基因组包含的基因,其表达出的产品没有同源性,或只是在蛋白质数据库有同源蛋白质,但这些蛋白质的功能确是未知的。这些未知的功能表了蛋白质可能存在的新颖的功能,并有可能是还未被描述与展示的新的天然化学产物。继续发现和定义这些新型酶应当最大限度基于自然产品发现使微生物基因组的全部潜力实现。
Glossary
Colinearity rule: Chain extensions during polyketide and
polypeptide formation depend on the number, type anization
of modules such that the ic architecture is directly reflected in
the final product.
Genome sequence tags (GSTs): Short (_700 base pair [bp]) random
DNA fragments from a geno