文档介绍：他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用进展
【关键词】他克莫司;儿童原发性肾病综合征
原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)作为一种免疫性疾病,其发病机制主要与患儿免疫紊乱有关。儿童PNS目前国际标准的治疗方法是采用以糖皮质激素为主的治疗方案。在治疗儿童PNS过程中,由于激素耐药及激素依赖的发生,以及糖皮质激素的不良反应,往往需要联合应用免疫抑制剂。近年来,不断涌现的新型免疫抑制剂为临床医生提供了更多的选择空间。本文介绍的就是目前越来越得到广泛关注的一种新型的免疫抑制剂--他克莫司。他克莫司(tacrolimus、FK506):一种新型的免疫抑制剂,因其免疫抑制作用强,是环孢素A(Cyclosporine A,CsA)的10~100倍,不良反应较CsA少,目前FK506正在取代CsA,作为器官移植后的首选免疫抑制剂,亦用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。FK506用于儿童PNS的报道日益多见[1~15]。本文就FK506的药效学、药代学及在儿童PNS中的应用进展进行综述。
1 他克莫司概况
FK506是日本藤泽集团于1984年在大阪逐波地区的土壤真菌中提取的一种23元大环内酯类抗生素,其分子式为C44H69NO12·H2O,。外观为白色结晶或结晶性粉末,不溶于水,但高度溶于脂类等有机溶剂[16]。1989年美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心首次将FK506在临床试用,1994年FDA批准FK506作为肝移植术后的免疫抑制剂用于临床,随后FK506广泛应用于移植医学领域,其使用方法为口服或静脉注射。
2 作用机制
他克莫司通过干扰钙依赖性信号传导途径,首先与细胞内FK结合蛋白结合,抑制肽基一脯氨酰一顺反异构酶的活性,阻断钙离子内流,激活T细胞核因子不能去磷酸化,抑制T细胞G0向G1转化,进而抑制T细胞的增殖,使转录IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏;另一方面通过抑制T细胞衍生生长因子而影响B细胞生长和抗体形成,最终引起免疫抑制而达到治疗作用[17]。
3 药代学
口服后达峰浓度时间约1h,与CsA相比,FK506的消化道吸收率不高。已有研究表明在健康受试者、成人及儿童的移植物受者中,FK506的平均口服生物利用度为20%~25%[16,18]。影响吸收的因素:(1)食物,空腹可加快其吸收,高脂肪、高碳水化合物摄入则减少其吸收[16,19]。(2)人种,已经观察到存在种族差异:非裔美国人患者需要的剂量比白种人高[20,21]。而年龄及移植物的类型则与吸收率无关[22]。FK506经肠道吸收后主要重新分配到红细胞,故其全血浓度约为血浆浓度的 10~30倍[23],在血浆中其血浆蛋白结合率高达99%。FK506主要通过肝脏细胞色素P450-3A酶系统代谢,进行去甲基化和羟化作用[22],代谢后的活性产物主要为13-去甲-他克莫司衍生物,其他大部分代谢产物不具免疫抑制活性。在正常成人志愿者试验中,FK506的消除半衰期为(32
±10)h [19]。代谢产物主要经胆汁排泄后由粪便排出体外,经尿液排出的约2%[23,24]。因此,在肝功能不全时需要减少药物剂量,从药代动力学的观点,肾功能不全时无需调整剂量,但是对于因药物引