文档介绍：山东大学
硕士学位论文
抗耐药菌克拉霉素氨基甲酸酯类衍生物的设计合成与生物活性
研究
姓名:鞠永静
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:马淑涛
20090504
舭、偷倒抗耐药菌克拉霉素氨基甲酸酯类衍生物的设计合成与生物活性研究专业:药物化学研究生:鞠永静导师:马淑涛教授摘要缓塑账岚械恪4蠡纺邗ゲ嗔瓷虾腥菀仔纬汕饧脑踊蚧攀保衔锬与靶点产生氢键结合,堵塞肽通道产生抗耐药菌活性。基于这种设计思想,本论文选择具有强大抗菌活性和优异药代动力学性质的克拉霉素为先导化合物,通过瓜、确椒ǎ范嘶衔锏慕峁埂M保⒘,优化了合成工艺,其反应条件温和,后处理简抗菌活性数据表明:①。②部分化合物对有强的抗菌活性。其中,目标化合物对大环内酯类抗生素”位羟基引入脂肪或芳香侧链后,可沿肽通道到达对蔽唤薪峁剐奘危杓坪铣闪耸甯鲂掠钡目死顾匮苌铮煌ü齅便,收率高。本文采用二倍稀释法对目标化合物进行了体外抗菌活性测定。、型&均具有较强的抗菌活性,/。
目标化合物构效关系表明:①¨位侧链上含有羟基、氨基等可与细菌核和耐药菌的活性高;②”位侧链苯环的吸电子取代基处于对位时,化合物抗耐药腗值较小,活性较高;③化合物”位侧链上两个氨关键词:大环内酯;氨基甲酸酯;克拉霉素;抗菌活性;结构修饰糖体靶点形成氢键的基团时,化合物抗敏感菌和耐药菌的敌。姑舾芯基甲酰基间隔三个碳原子时,抗耐药菌的活性比两个氨基甲酰基间隔五个碳原子的抗菌活性高。山东大学硕士学位论文
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符号说明鏲氢核磁共振化学纯试剂籇,,琌幌粢欢谆柞0Ⅳ腔讲⑷_Ⅳ,芳夯减Q前二碳酸二叔丁酯四氢呋喃最低抑菌浓度质谱红外吸收光谱熔点薄层色谱分析纯试剂山东大学硕士学位论文甊甈——
⋯一:趟翩躲嘲⋯掣论文作者签名:塑丞叠全原创性声明究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明关于学位论文使用授权的声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研的法律责任由本人承担。本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。C苈畚脑诮饷芎笥ψ袷卮斯娑日
第一章前言大环内酯类抗生素的作用机制物,在临床治疗上具有重要的地位,以红霉素4淼牡谝淮蠡纺邗ダ嗫股容易发生酸性水解而失活,与红霉素相比,第二代大环内酯类抗生素的抗菌谱有所扩大,抗菌活性增强,不仅对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌的抗菌活性增强,药物动力学性能,第二代大环内酯类抗生素口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少,因而获得了广泛的临床应用。但由于其主要仍局限大环内酯抗生素是当今抗感染药物研究开发与临床研究最为活跃的一类药素和以克拉霉素为代表的第二代大环内酯抗生素在治疗呼吸道感染、支原体、衣原体、肺炎及软组织感染方面发挥了重要作用。第一代大环内酯类抗生素在体内抗支原体等非典型病原体的活性也有明显增强。由于克服了酸不稳定性,改善了于药物动力学性能上的改善,其对耐药菌的抗菌活性弱并有交叉耐药性,继而开发出以泰利霉素为代表的第三代大环内酯类抗生素。克拉霉素具有抑制肿瘤血管生成的作用,对肿瘤供血血管的内皮细胞生长有显著的抑制作用。随着人类对大环内酯类抗生素研究的深入,不断有抗菌活性强、抗菌谱广、抗肿瘤活性高的新颖大环内酯抗生素出现,其在抗耐药菌和抗肿瘤方面的突出表现已引起世界医药界的极大关注。大环内酯类抗生素作为重要的一类抗菌剂不仅能抑制常见的病菌,而且对其它病原体,如:衣原体支原体幽门螺旋杆菌鸟型结核杆菌等也具有一定的抑制活性。其作用机制主要是抑制蛋白质的合成。蛋白质的合成是通过核糖体的催化进行的,细菌核糖体为颂翘澹闪礁鲅堑ノ蛔槌桑直鹞和亚单位结合信使⑵舳颂翘逖罚亚基上的为五个区,构成肽酰转移酶,酶的催化中心主要位于琁腁蚔区的械愣嘉挥诙嚯耐ǖ赖某隹诖Γ袅陔孽WR泼钢行摹?死氐却蠡内酯抗生素与通道出口处鳤靶点结合,从而抑制肽链的延伸。山东大学硕士学位论文
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