文档介绍：河北医科大学
硕士学位论文
非核苷类逆转录酶抑制剂的设计与筛选
姓名:刘涛
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:李爱秀
20090301
非核苷类逆转录酶抑制剂的设计与筛选摘要艾滋病是一种严重威胁人类健康和生命安全的传染性疾病。在临床治疗药物中,非竞争性的非核苷类逆转录酶抑制齐具有高效低毒、能与其它药物协同作用、作用位点明确以及结构多样性等特点,但缺点是极易诱导孀B济覆耐药性突变,这也使得的临床应用受到了极大的限制。因此,开发具有新型结构、能抗耐药性的新一代类药物是近年来抗┪镅芯康囊桓鋈鹊恪计算机辅助药物设计是通过分析已有药物结构与活性内在关系或通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用,而合理设计新型结构先导化合物的药物设计方法。但由于逆转录酶本身的柔性的限制,所以获得高解析率的逆转录酶晶体结构并预测抑制剂结合模型是困难的。随着逆转录酶结构信息数据的增加,越来越多的计算机辅助药物设计方法在设计新型中得到了应用。以新一代非核苷类逆转录酶抑制剂和@峁寡芯砍晌A松杓撇呗缘囊部分。对突变前后逆转录酶结构,以及抑制剂作用模式的研究,对于新型抗耐药性的设计起着重要作用。目的:本研究从作用靶点的三维结构以及现有小分子药物出发,通过构建药效团模型,以及分子对接,在中药化学数据库中筛选,希望能够建立合理的药效团筛选模型,找到结构新颖,能够有效抑制孀B中文摘要,
?悸堑組咏嵝郧康奶氐悖ㄒ甯鞲鼍嗬氲酶活性并具有抗突变耐药性的先导化合物,并对其抗耐药性以及作用机理进行研究。点药效团模型,并对该药效团模型进行了有效性验证;该模型对中药化学数据库进行了柔性三维搜索,蛋白结构数据库中选出两个为代表,将上步筛选得到的化合行排序,其中苦参醇的对接结果在两组中都表现较好;┬诺墓菇ḿ笆菘馍秆根据现有的三个小分子化合物得到一个三点药效团模型,该模型包含两个疏水中心和一个氢键受体中心,两个疏方法:运用计算机辅助药物设计的方法,紫炔捎镁离比较法诘诙鶱幕∩希菇巳该搜索在分子模拟软件薪校渲杏侄允芴迳锨饧供体位点进行了定义,最终筛选得到一系列结构符合的化合物:弦吧陀胪槐湫虷逆转录酶结构的差异,从物分别于其对接,来模拟化合物与靶标分子的结合作用,对接过程在软件型瓿桑越咏峁胷畆蚍趾分子动力学方法对苦参醇以及受体的复合物模型进行动力学模拟,以分析其空间和能量项的变化。结果:水中心距离为肭饧芴宓木嗬敕直鹞.、容忍度为礁鍪杷灾行陌刖段.,氢键受体半径为。根据三点药效团模型,从中药化学数据库中筛选得到龌衔铩中文摘要
肿佣越对这龌衔锝蟹肿佣越拥慕峁允荆谂琶十名的化合物中,有多个苦参醇类化合物,其中苦参醇嗖涡麓糔谆嗖涡麓糃琶较前。其中苦参醇在野生型与突变型中分别排在了第一位和第二位。观察苦参醇与受体结合的复合物构象,发现苦参醇空间结构成常见的蝴蝶状构型,且都能与上主链原子形成氢键,这与大多数的活性构像相似。在与野生型逆转录酶结合时发生了烃链的翻转,顶端羟基与生成新的氢键。这一现象同样存在于校贛结合时并没发生。进一步分子动力学模拟表明,苦参醇在两种逆转录酶中都能稳定地结合,有多个稳定的氢键形成,且氢键的键长在合理的范围之内。结论:苦参醇能够在的结合口袋中稳定结合,并有潜在的抗耐药性突变作用。可以作为结构改造,以及新型研发的起点。苦参醇类烃链顶端羟基的存在对于其抗槐淦鹱殴丶饔谩关键词:非核苷类逆转录酶抑制剂;艾滋病;药效团模型;数据库搜索;分子对接;分子动力学模拟中文摘要
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研究生签名:砂研究生签名:叫嘞导师签章:窖爱秀导师签章:李唛努年河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺;.:医科大学研究生学位论文独创性声明立完成。本学位论文研究所获的研究成果,其知识产权归河本学位论文在导师蛑傅夹∽的指导下,由本人独北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文,第一署名单位为河北医科大学,试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则,承担相应的法律责任。本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果,除了文中特别加以标注和致谢等内容外,文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果,指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写,文责自负。
第一部分论绪艾滋病即获得性免疫缺陷综合症【,怯扇死嗝庖呷毕莶《琀璉起的一种严重传染性疾病。《厩秩肴颂濉⑵苹等颂迕庖呦低常谷颂宸⑸多种不可治愈