文档介绍：硕士学位论文环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与合成奎蕉勋学科、专业:生塑丝王至噬匪副熬援垫鳗至旦大连理工大学痩作者姓名:学号:指导教师:完成日期:
摘要大连理工大学硕士学位论文组蛋白的乙酰化程度影响基因表达水平。组蛋白乙酰转移酶妥榈鞍兹ヒ酰化酶控制着组蛋白乙酰化程度,对组蛋白去乙酰化酶的抑制作用可引起肿瘤细胞生长停滞、诱导肿瘤细胞分化和凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为抑制肿瘤基因转录的抗肿瘤药物己成为研究热点。相对于其它种类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂对组蛋白去乙酰化酶表现出了高效的抑制作用。为了寻找新型高效、具有靶向性的抑制剂,通过考察各种环肽类抑制剂的结构与活性的关系以及受到饔没频钠羰荆韭畚纳杓屏诵滦秃雄匣的环肽类抑制剂的环状结构部分:—..瓺—甲基苯丙氨酸作为苯丙氨酸的类似物在很多药物合成研究中起着重要作用。本论文设计的新型环脓类抑制剂中含有甲基苯丙氨酸残基,因此合成甲基苯丙氨酸成为本论文前期的必要工作。,合成了邻位、间位、对位甲基取代的槐奖彼嵋阴ィ莶莞司鞍酌覆鸱值玫搅谖弧问位、对位狶一甲基苯丙氨酸,%,.ァW钪詹锞红外光谱、核磁共振、质谱及旋光分析得到确定。本论文尝试用固相法氨基酸薋;ê铣赡勘昊衔铩采用液相法氨基酸;げ呗院铣芍绷措腂—籄—.,收率%;;さ玫较咝噪牧淳坊到目标产物一瓵—;匪碾睦郒种萍的合成提供了一条可行的合成路线。关键词:组蛋白去乙酰化酶抑制剂:环肽;狶谆奖彼
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丝丝独创性说明碰:丝丛作及取得研究成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果,也不包含为获得大连理工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均己在论文中做了明确的说明并表示了谢意。作者签名:作者郑重声明:本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工日期:
撕蕴堕釜鲨堑年上盟日大连理工大学学位论文版权使用授权书/大连理工大学硕士研究生学位论文本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位论文版权使用规定”,同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,也可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论作者签名导师签名文。
引言组蛋白乙酰化程度可以影响基因的表达水平,近年来发现多种物质能够抑制组蛋白去乙酰化酶,提高组蛋白的乙酰化水平,这些物质被定义为组蛋白去乙酰化酶抑制剂。包括天然及合成的多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂已经被报道,这些物质根据结构可以清楚地进行分类:小分子羟肟酸类,羧酸盐类,苯甲酰胺类,亲电酮类和环肽类等。尽管它们有不同的结构特性,但抑制剂的湎呔褰峁狗治鱿允荆榈鞍兹ヒ阴;敢种剂具有共同结构特征:一个与活性位点相互作用的金属结合区域;一个占据通道的连接区域;一个和活性位点边缘相互作用的表面识别区域。抑制剂和位于酶活性位点的直接相互作用是抑制剂具有活性的首要条件。组蛋白去乙酰化酶抑制剂显示有环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为一种高效低毒、具有靶向性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂已经引起了人们的广泛关注。近些年科研工作者根据环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂构效关系研究的初步结果,设计并合成了大量的环肽类化合物来测试其对组蛋白去乙酰化酶的抑制能力,期望筛选出更为有效的结构用于肿瘤疾病的治疗。在此基础上,本课题组设计了一系列环肽类化合物,本论文的主要任务是探索并优化这些环肽类化合随着多肽类药物的发展,非天然氨基酸已经广泛应用于肽类化合物结构与功能研究。甲基苯丙氨酸作为苯丙氨酸的类似物在很多药物研究中起着重要作用,例如用于合成抗高血压药物、合成脑啡肽类似物以及荷尔蒙激素类似物等。本课题设计的新型环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂中也含有甲基苯丙氨酸残基。因此合成甲基苯丙氨酸成为本论文前期的必要工作。非天然氨基酸的化学合成引起人们的广泛关注。尽管科研工作者陆续报道了多种非天然氨基酸的化学全合成。但这些方法均面临着对映体产物难以分离、反应路线冗长收率低下等共同困难。本论文对现有工艺进行了一定优化,,合成了甲基取代的奖彼帷?朔寺废叻彼觥⒉鸱不同的生物活性:诱导肿瘤细胞分化、抑制