文档介绍：关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议张宁20050323当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后,最需要验证的问题就是变更前后产品质量是否保持一致。对于口服固体制剂而言,溶出度或释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。为保证该对比研究能提供有效的信息,首先此项研究需要结合药物的生物学性质及制剂特性展开,其次要采用合理的方法对研究结果进行统计分析。本文将针对普通口服制剂的溶出对比研究提出一些建议。一、实验方法为保证测定结果具有一定的统计意义,并且尽可能减少其他变量的影响,试验中需关注以下问题:(1)变更前后样品测试需采用相同的仪器,尽可能在同一天进行。(2)一般每批样品至少采用12个剂量单位(如片剂为12片,胶囊为12粒)进行测定。除0时外,一般至少选择3个时间点进行测定,如5、15、30、45min,或采用其他适宜的时间间隔取样,直到药物溶出90%以上或达到溶出平台,计算各时间点药物溶出百分比,绘制每批样品药物溶出曲线。(3)除0时外,第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%,从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[1]。下面根据原料药生物学性质的不同,分类阐述:,,可采用药典收载的转蓝法(转速100rpm),也可选择药典收载的桨法(转速50rpm)。如果15分钟内(一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分钟)药物溶出85%以上,则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果15分钟内药物溶出未达到85%,则需要按下述2或3对变更前后溶出行为进行比较。,低渗透性的此类药物由于渗透性低而溶解性好,药物的渗透性是体内吸收的限速步骤,而主要不取决于制剂的溶出。因此,一般不需要在不同PH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行,如标准中未收载溶出度检查方法,可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。、高渗透性的由于此类药物渗透性高,药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤,因此,建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况,可选择水、-。对于胶囊或含明胶包衣的片剂,可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况,溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质(如乙醇-水体系)进行。如有充分的依据,介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于PH非敏感型的,溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。二、统计分析方法变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。溶出曲线比较可采用模型依赖法,即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型,如线性模型、Weibull模型等。进行此类统计学比较,一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线,选择最合适的模型,建议采用不超过三个参数的模型(例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型),再对模型的参数进行统计学比较,基于对已批准的标准批次的测试单位(例如胶囊或片)的匹配模型的参数变化设置相似区间,以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD,估计在两个批次间真实差别的90%可信区间,比较可信区间和相似区间的限