文档介绍：中国人民解放军军事医学科学院
硕士学位论文
异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计合成与活性研究
姓名:周玉美
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:王林
20060528
指导教师签字:二龊文旯阍隆莶砟签字曰期:趔年上月论文作者签字:爸林论文作者签字:/习王芙军事医学科学院研究生学位论文独创性声明军事医学科学院研究生学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解芏童堕堂銎芏瞳有关保留、使用学位论文的规定。特授权芏奎垦茎銎堂堕可以将学位论文的全部或部分发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得芏室医生叠堂院或其它秉承军事医学科学院严谨的学风和科研作风,本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下独立进行的研究工作和取得的研究成果,除了文中特别加以标注和致谢之处外,论文中不包含其他人已经教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阕。同意将本学位论文的复印件和磁盘送交国家有关部门和机构。签字冢簔年月萑C苎宦畚脑诮饷芎笫视帽臼谌ㄊ签字日期:
异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计合成与活性研究摘要琀的协同作用。当过度表达并被转录因子羟肟酸类抑制剂的合成路线,合成了阳性对照药眦和三类异羟肟酸化合对个化合物进行了初步抑制活性评价,并根据抑制率,应用,计算其ブ怠J笛榻峁砻鳎衔锏幕钚源嬖诹啃Ч叵担婕亮吭黾佣与阳性对照药对的抑制效果相当,但所有化合物的值均高于阳性对照药。构效关系分析表明:异羟肟酸功能基团晃蛔柘灾跞跗代如和腍种苹钚缘汀K铣傻哪勘昊衔锒辔J中曰衔铮基因表达的精确控制是细胞增殖分化和器官正常生长和发育的基础,基因转录和激活程序依赖于组蛋白乙酰化酶琀妥榈鞍兹ヒ阴化酶募集,就会导致特定基因的不正常抑制,从而导致癌症、急性髓性白血病、病毒和感染等的发生与发展,研究其抑制荆对上述疾病的治疗具有重要意义。本文在文献研究和构效关系分析的基础上,设计了阳性对照药和三类异物共个。用核磁共振氢谱和质谱确定了结构。应用高效液相色谱方法测定了两类活性较好的目标化合物和阳性对照药的纯度,表明其含量在%以上,增加。在州浓度下,有龌衔、、、抑制活性。阳性对照药结构中的苯环取代和苯胺上的氮取代,使抑制活性降低。在酶结合区取代环烷基如和认嘤Φ亩塘刺未进一步拆分,手性化合物对映异构体间是否存在活性差异尚有待进一步研究。关键词:;组蛋白去乙酰化酶;抑制剂;异羟肟酸;合成硕七学位论文中文摘要
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计与合成第一章文献背景与立题依据肿瘤是一类严重威胁人类健康的常见病和多发病,据臣疲谌澜多亿人口中平均每年死于肿瘤者达蛉耍路⒉±万例,且数字逐年增加。因此,各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对抗肿瘤药物研究予以高度重视,其新药研究己成为当前最活跃的研究领域之一“~。肿瘤病因和临床症状都十分复杂,对其治疗尚无特效药。目前,国际上临床常用的抗肿瘤药物约余种。传统上,抗肿瘤药物根据其来源和作用机制进行分类,一般分为烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素和其他类别共六大类啪。传统的抗肿瘤药因为缺乏作用靶标的选择性而往往产生较为严重的毒副反应,极大地制约了临床效随着分子医学和分子生物学的发展,抗癌药物的研究已从传统的、非特异的细胞毒药物向作用于多信号传导分子、多环节的选择性药物发展。最近年,药学家们已将注意力聚焦在发现新型低毒高效和高特异性的肿瘤药物,以结构和机制为基础的药物设计己成为目前抗肿瘤药物发现的主流。例如新近上市的抗慢性粒细胞白血病药物格列卫,就是针对肿瘤细胞信号转导系统的特异性蛋白激酶,该药显现出良好的疗效和较低的毒副反应。一般而言,与肿瘤的发生和转移相关的蛋白种类繁多,而对肿瘤细胞生长调控具有普遍生物学意义的蛋白,才最有可能成为广谱低毒抗肿瘤药物的作用靶标。组蛋白去乙酰化酶,叻词舸死嗟鞍住肿瘤分子病因学的新进展揭示:发生在一些肿瘤相关基因的表遗传学修饰异常,是不涉及基因组蛄斜旧砀谋涞幕虮泶活性异常。年等人提出的“组蛋白密码子”学说又为表遗传学修饰研究提供了科学的理论指导,新的研究成果已经证明:核小体组蛋白的乙酰化状态能够化:或基因组整体的低甲基化而启动子壕植康母呒谆刺琢錾镅家提出了应用抑制剂,通过改变真核基因的表达状态,逆转肿瘤相关基因的异常表达,恢复抑癌基因正常功能并启动细胞程序性死亡疲⒅琢果的发挥。调控募谆>荽耍攵砸恍┲匾V琢鱿喙鼗虮硐殖龅鸵阴;蛉ヒ阴硬士学位论文文献背景与立题依据
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