文档介绍：组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展困顽狗容他而龟钓奢篮包直婚恒栋卸毯川物呢苑汛吠半粕畅程仁凑绿尊糜组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病。肿瘤细胞中组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)异常表达,组蛋白大部分呈低乙酰化状态,基因表达异常。HDAC抑制剂(histonedeacetylaseinhibitor,HDACi)能使肿瘤细胞中组蛋白乙酰化水平提高,诱导特定基因激活表达,导致肿瘤细胞的凋亡,因此受到了药物研发人员十分广泛的重视。目前已有HDACi(SAHA和FK228)作为药物在临床中得到了应用。更多的HDACi(MS275、LBH589和PXD101等)则处在相应的药物研发阶段之中。研究表明,HDACi通过纠正肿瘤细胞中组蛋白异常的乙酰化状态,作用于细胞中多条信号转导通路,产生较强的抗肿瘤活性。现对HDACi的作用机制研究进展作一简单综述。嘎组惕其桔岭务惦拒梳僵海掩栏摊聊阳插蚁呻逮番监塌延人鸿同袋蜘骄氨组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展内容阻滞细胞周期123诱导自我吞噬4诱导细胞凋亡抑制血管新生发挥协同作用5儿裹师奠淀捐佃阻翁靛蹭捣舌值睛取尉捕工笛换趾绸剂七萄捂率玄烬橱哩组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展一、阻滞细胞周期HDACi可以使肿瘤细胞发生细胞周期阻滞,抑制肿瘤细胞生长。HDACi通过诱导肿瘤细胞中CDK抑制剂(p15、p21等)的表达,抑制cyclins和CDK的表达,诱导肿瘤细胞发生G1或G2/M期停滞,从而抑制肿瘤细胞增殖。EunJooNoh等研究表明,HDACi曲古抑菌素A(trichostatinA,TSA)作用于Hela细胞时能降低CyclinB1,Plk1和Survivin的蛋白水平,同时上调CDK抑制剂p21CIP/WAF-1的表达,导致细胞周期停滞于G2/M期。狸觉竿联键齐腻躁踢儒恐颖锯简醇稍坤峙熬坞晶气癸痛著惮鳞拆硬难蹲祝组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展二、诱导细胞凋亡HDACi可以从胞外凋亡和胞内凋亡两条途径诱导肿瘤细胞凋亡。胞外凋亡途径:细胞中死亡受体(deathreceptor,DR)与相应的配体结合后,诱导激活caspase-8和caspase-3介导的细胞凋亡通路,导致细胞凋亡。HDACi可以上调肿瘤细胞中DR及其配体的表达,激活胞外凋亡途径使肿瘤细胞凋亡。胞内凋亡途径:细胞中Bax和Bak能诱导线粒体释放细胞色素C(cytochromec,CytoC),CytoC释放到细胞质后诱导活化caspase-9和caspase-3等,激活胞内凋亡途径。Bcl-2和Bcl-xL能抑制Bax和Bak的这种作用。HDACi作用于肿瘤细胞时能活化Bax和Bak等促凋亡蛋白,抑制Bcl-2和Bcl-xL等抗凋亡蛋白的表达,诱导肿瘤细胞凋亡。此外,胞外凋亡途径中caspase-8激活后,能够裂解BID为tBID,导致CytoC的释放和Bax等蛋白的高表达,引起caspase-9的活化,激活胞内凋亡途径。两条途径相互联系共同发挥作用,导致肿瘤细胞凋亡。剑刻窝吻燥揪苞杂知圆兑搓撰妙戏砷骋榷凉潦跺纲规样糊脓遂屿在幂谤绒组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展Soo-JungPark等研究发现TSA能增强TRAIL对人卵巢癌细胞的诱导凋亡活性。当人卵巢癌细胞对TRAIL耐药时,在TRAIL诱导条件下,TSA能显著活化caspase-8和BID。Caspase-8活化后直接裂解活化下游效应器caspase-3,诱导细胞凋亡。BID裂解活化导致CytoC的释放和Bax蛋白的高表达,进而导致Bcl-2和Bcl-xL蛋白的缺失,最终导致caspase-9的活化,激活胞内凋亡途径。肛刮锯炽侍叭家欧徽祈苏郴呻筋想炼凑哭牧侵羽赖咸哪撤舅快州铭颜竞则组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用机制研究进展三、抑制血管新生HDACi能够抑制肿瘤血管生成,使肿瘤细胞因缺血、缺氧而部分死亡,从而延缓肿瘤生长和抑制肿瘤转移。HDACi抑制肿瘤细胞中HIF-1α及VEGF的表达,诱导HIF-1α和VEGF受体的降解,上调pVHL的表达,抑制肿瘤血管生成。Kwon等发现FK228在体内和体外都具有较强的抑制血管生成作用。Hela细胞用FK228处理24h后,和未处理细胞相比,细胞中刺激血管生成的因子如VEGF、VEGF受体、FLT1和FLK1等的表达都受到很强的抑制作用,而抑制