文档介绍：大连理工大学学位论文独创性声明作者郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下进行研究工作所取得的成果。尽我所知,除文中已经注明引用内容和致谢的地方外,本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果,也不包含其他已申请学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。若有不实之处,本人愿意承担相关法律责任。学位论文题目:翌塑堕望墅垒竺垡!!塑垒塑型型坠堕堕塑堡望作者签名:益;垒=逾日期:三!!竺年-旦鱼月』L日大连理工大学硕士学位论文摘要组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histonedeace哆laseillllibitors,HDACIs),是一类针对组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases,HDACs)的新型抗肿瘤化合物,可促使HDACs乙酰化,致使染色质疏松,促进抗肿瘤基因的表达,抑制肿瘤发生。其中环肽类HDACIs具有结构稳定、功能较好等优点,且目前研究相对较少,抗肿瘤机理亦不明确,需进一步探索。论文首先汇总整理了所有化学合成的环肽类抑制剂,根据金属结合区的不同或结构中的典型特征进行分门别类。随后,(100nlns),依据抑制剂与酶分子的结合自由能大小进行初步筛选。结果显示,双环肽类羟肟酸抑制剂(5号、8号和9号)与FR3255衍生物抑制剂(57号、58号、59号和60号)具有较低的结合自由能。最终,。更为准确的分子对接(150runs)手段被用来分析双环肽抑制剂与HDAC2、HDAC4和HDAH三种酶的分子表面相互作用和疏水相互作用。对接结果与分子对接筛选结果基本一致,其中双环肽抑制剂对HDAC4有优于另外两种酶的选择性。MTT细胞毒性实验检测了双环肽抑制剂对6种肿瘤细胞(、Hela、、HL60、K562和U937)的抗增殖作用,结果与前期进行的酶抑制活性检测结果完全一致,4号抑制剂表现出了最佳活性。另外,双环肽抑制剂对三种难治愈的血癌细胞系敏感性差异很大,因此4号双环肽抑制剂对三种血癌细胞系的对抗作用成为关注的焦点。细胞核染色、细胞周期检测和细胞凋亡诱导检测实验分别探明了4号双环肽抑制剂对三种血癌细胞的功效。用药之后三种血癌细胞的细胞核形态均发生明显变化,有裂解倾向。U937细胞周期明显阻滞于G2/M期,K562和U937细胞则阻滞于S期。通过流式细胞仪检测细胞凋亡诱导情况,我们发现4号抑制剂在很大程度上诱导了K562细胞凋亡。综上所述,双环肽类HDACIs对血癌细胞具有很好的抗增殖、促凋亡和细胞阻滞等功效。血癌一直是医学领域未能攻克的难题之一,也曾有人发表关于HDACIs应用于血癌研究的论点,该类抑制剂应用于血癌的研究前景广阔,当然仍需很多更深入的基础和临床医学研究作为铺垫。关键词:环肽;组蛋白去乙酰化酶抑制剂;分子对接;细胞生物学双环肽Ⅷ"屺Is的抗肿瘤作用初探TheAnti-cancerDetectionofBi-cyclicHistoneDeacetylaseIIlllibitorsAbstractHistonedeaCe够lasei11hibitor,asatargetediIlhibitorforhistonedeace够1ases,possessedmeabili锣ofpromotiIlgace够lation,100singchromatin,actiVingtlleexpressionofaIlti-tul:【indsofinhibitors,cyclic—p印tideiIlhibitorschauracterizedbys讪ilization,,theiranti—-peptidei11tlibitorswerefirstlysl】ordingtotllemetal-【,seveniIlllibitorsincluding