文档介绍：作用于真菌细胞膜的抗真菌药物
    此类药物主要包括多烯类、唑类和烯丙胺类(如特比萘芬,临床主要用于治疗浅部真菌感染,本文不予讨论)等。
    多烯类
    早在20世纪50年代,多烯类抗真菌药物便已应用于临床,其中应用最多的是两性霉素B。两性霉素B的亲脂结构和真菌细胞膜的麦角固醇相结合,增加细胞膜的通透性,导致胞浆内的电解质、氨基酸等重要物质外漏,致真菌死亡。两性霉素B具有抗菌谱广、活性强的优点,因此对大多数侵袭性真菌感染都是“金标准”用药。然而该药具有较多且严重的毒副作用(尤其是肾毒性),应用于肾移植术后真菌感染患者往往以损害移植肾功能为代价,而且用药必须从小剂量开始递增,不能迅速达到有效浓度,反而可能增加治疗风险,因此临床应用较为局限。为了降低两性霉素B的肾毒性并减少不良反应,近年开发的3种脂质体制剂:两性霉素B脂质体包裹剂(L-Am B,商品名Ambisome)、两性霉素B 脂质体复合物(ABLC,商品名Abelcet)和两性霉素B胶体分散剂(ABCD,商品名Amphocil),与两性霉素B疗效相似,特点是毒副作用尤其是肾毒性减少,其中以 L-AmB肾毒性最小,%;与输液有关的不良反应仍可出现,但发生率比两性霉素B低。两性霉素B脂质体昂贵的价格和相对较高的肾毒性发生率限制了其在肾移植术后真菌感染患者中的应用。
    唑类
    唑类抗真菌药物主要包括咪唑类和三唑类,后者包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑以及尚未获FDA批准上市的泊沙康唑和尚处于临床研究阶段的雷夫康唑等。本类药物主要的作用机制是选择性抑制真菌细胞色素 P450依赖的C14-α-去甲基酶,导致真菌细胞中14-甲基固醇的堆积和麦角固醇合成减少,使细胞膜通透性增加,胞内重要物质外漏,最终致真菌死亡。
    (1)氟康唑(fluconazole)
    氟康唑口服吸收迅速且接近完全,可达到与静脉给药相似的血药浓度。进入血液后与血桨蛋白的结合率在10%左右,非结合性药物广泛分布于体液和各组织中。氟康唑主要以原形随尿液排出。
    氟康唑是一种抑菌剂,对大部分念珠菌属和隐球菌属有抗菌活性。在Hibberd等主持的一项研究中, 74例移植后真菌感染患者接受氟康唑治疗,治愈率达 71%,另有15%的患者有所改善。Strahilevitz等的综述提出,氟康唑可以作为非危及生命的念珠菌感染患者的一线用药。氟康唑的广泛应用明显降低了念珠菌感染率,然而却使得耐药菌株大大增多。
    氟康唑的不良反应主要有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛、皮疹,偶见剥脱性皮炎,常伴肝功能损害。
    (2)伊曲康唑(itraconazole)
    伊曲康唑有胶囊剂、口服液、注射剂三种剂型,胶囊剂吸收不甚稳定,随餐或餐后即服吸收较好,口服液吸收快速而完全。%,在易受真菌侵犯的组织中广泛分布。伊曲康唑在肝脏内代谢成多种代谢产物,分别只有3%~18%和不到1%的药物原形随粪便和尿液排出。
    伊曲康唑对念珠菌属、皮肤癣菌和曲霉菌、隐球菌、袍子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌及黄色酵母菌等致病性真菌具有广谱抗真菌活性。临床经验性治疗的疗效与两性霉素B相似。但胶囊剂由于吸收不甚稳定,长期以来仅用于感染已控制后的维持治疗。不过伊曲康唑口服液和注