文档介绍：第三军医大学
博士学位论文
候选信号通路基因多态性及GWAS鉴定位点与乳腺癌易感性的分
子流行病学研究
姓名:马翔宇
申请学位级别:博士
专业:流行病与卫生统计学
指导教师:熊鸿燕
2012-11
候选信号通路基因多态性及鉴定位点与乳腺癌易感性的分子流行病学研究摘要随着生活节奏的加快和生活方式的改变,以及环境污染和职业暴露等危险因素,癌症所带来的危害日趋严重。其中,乳腺癌在世界范围内女性中排名首位的致病致死肿瘤。在成年女性人群中,它的发病率是结直肠癌和宫颈癌发病率的两倍。据统计,每年大约有蛉吮徽锒衔H橄侔约占每年女性新发肿瘤病例的%万人死于乳腺癌,⒉±的死亡病例发生在经济发展中国家。近年来,我国乳腺癌发病率逐年升高,且发病年龄呈年轻化趋势,严重威胁女性身心健康。因此,确定乳腺癌的病因,从而建立起有效的预防、诊断及治疗方法,是目前迫切需要解决的问题。乳腺癌是由环境因素和遗传因素共同作用引起的多因素复杂疾病。遗传因素能解释乳腺癌约%的病因,目前已经确定的遗传因素包括龊奔咄庀曰、蚉和四个罕见中度外显基因、蚉约叭ɑ蜃楣亓Q芯克ǖ龀<屯庀缘腟位点于个独立欢庑┗蚪瞿芙馐鸵糯蛩氐プ笥遥匀挥写蟛糠值乳腺癌易感基因有待进一步探索研究。基于转化生长因子藕磐畃广泛参与调节调节细胞的分化增殖、生长、凋亡、迁移、以及内环境稳定等,与乳腺癌的发生发展机制密切相关;卵巢癌与乳腺癌同为激素代谢相关肿瘤,存在相似的病因学基础,例如虰基因是目前已经证实的二者共享的易感基因;高脂血症与包括乳腺癌在内的多种肿瘤的发病风险密切相关,并且胆固醇是合成包括性激素在内的类固醇激素的前体,而内源性性激素的水平与乳腺癌的发病风险密切相关。全面评估畃信号通路基因多态性、卵巢癌和血脂性状全基因组关联研究鉴定位点与乳腺癌易感性是否存在关联,对了解他们之间的联系,阐第三军医大学博士学位论文明乳腺癌发病机制具有重要意义。
第一章信号通路基因多态性与乳腺癌遗传易感性关联研究目的:转化生长因子藕磐饭惴翰斡氲鹘谙赴姆只鲋场⑸ぁ⒌蛲觥⑶移、以及内环境稳定等,与肿瘤的发生发展密切相关。本课题部分全面研究瓸信号通路基因遗传变异和乳腺癌遗传易感性的关联性,了解它们在乳腺癌致癌过程中的重要作用。对象和方法:研究对象和资料来源于个亚洲女性人群研究:上海乳腺癌病例对照研究、上海乳腺癌生存预后研究、上海子宫内膜癌病例对照研究、上海女性健康队列研究、香港乳腺癌病例对照研究、台湾乳腺癌病例对照研究、南京乳腺癌病例对照研究、广州乳腺癌病例对照研究、日本名古屋甀芯亢腿毡境ひ叭橄癌病例对照研究。研究方案得到了伦理委员会的批准,并且所有研究对象均签署了知情同意书。为了提高结果的准确性和可靠性,研究方法采用三阶段病例对照研究设计:第一阶段对隼醋訲琒,琒和基因的常见遗传变异进行研究;第二阶段从对第一阶段发现的个显著的基因座中,每个基因座选择一个扇胙芯浚第三阶段中对个独立研究中个研究对象,包括例病例和例对照辛酥馗础J笛椴僮魅嗽倍匝窘忻しú僮鳎求募斐雎室约捌桨迥凇⒉煌桨寮渲馗幢瓯镜囊恢侣示锏ヒ陨希挥τ非条件回归模型,分别计算三种遗传模型有浴⑾孕院鸵砸糯P的比值比和%可信区间;并分别进行基础校正炅和其他因素校正,包括教育水平,月经初潮年龄,绝经年龄,头胎年龄,月经状态,激素替代疗法维瘤史,家族史,体力活动,蚖;并进行了分层和交互作用分析;单体型分析采用砑蟹治觥结果和结论:位于基因内含子腟谌鼋锥沃共橄侔┎±例健康对照哂芯恢碌墓亓=峁戏治鱿允居/基因型相比,基因型明显降低乳腺癌危险性.,%:.,,交互作用分析显示肴橄侔┘┖蜓』蜓芯恐屑ǔ龅淖钕灾囊砸糯P簧镄畔⒀Х治鲆餐С諸谌橄侔┲掳┕讨械闹匾9第三军医大学博士学位论文能。另外琓,琓琓琓琓琓,
谇傲浇锥的研究中,也与乳腺癌的易感性显著关联。以上研究结果进一步证实了藕通路在乳腺癌致癌过程中的重要作用。第二章全基因组关联研究鉴定位点与乳腺癌易感性关联研究第一节卵巢癌全基因组关联研究鉴定位点与乳腺癌易感性关联研究目的:乳腺癌和卵巢癌同为激素代谢相关肿瘤,存在相似的病因学基础,例如虰基因是目前已经证实的二者共享的易感基因。全面研究卵巢癌全基因组关联研究鉴定位点与乳腺癌是否存在关联,对了解二者之间的联系,阐明乳腺癌发病机制具有重要意义。对象和方法:在例来自上海乳腺癌病例对照研究、上海乳腺癌生存预后研究、上海女性健康队列研究的女性受试对象中橄侔┎±】刀照者颐欠治隽死醋个独立基因座的雎殉舶〨ㄎ坏阌肴橄侔┮感性的关联性。研究方案得到了伦理委员会的批准,并且所有研究对象均签署了知情同意书。基因分型采用珻平台,缺失捎肕软件进行。质量控制要求实验操作人员对样本进行盲法操作,要求募斐雎室约捌桨迥凇⒉