文档介绍：糖尿病诊断与治疗系列讲座之三2型糖尿病与胰岛素抵抗概述2型糖尿病的病因与发病机制至今尚不完全清楚。目前认为,遗传因素、环境因素以及二者之间的复杂作用是该病的主要病因,而胰岛素抵抗(IR)和胰岛细胞功能障碍(ID)则是该病最重要的两个发病环节和机制。目前对二者孰先孰后还有争议,但基本上公认IR和ID均存在于2型糖尿病发病的全过程,甚至在发病前就已经存在。胰岛素抵抗的基本概念胰岛素抵抗(insulinresistanceIR)是指胰岛素作用的靶器官和靶组织(肝脏、骨骼肌和脂肪)对胰岛素的敏感性下降,导致超常量胰岛素才能引起正常量反应的一种状态。常伴有高胰岛素血症。IR早在1936年Himsworth就已经描述,1988年Reaven发表著名论文《人类疾病的胰岛素抵抗》后引起广泛关注。IR广泛存在于多种病理或生理状态。主要病理状态包括:2型糖尿病/糖耐量低减、高血压病、肥胖症、血脂代谢紊乱、动脉粥样硬化、冠心病、痛风/高尿酸血症、微量白蛋白尿、凝血纤溶系统功能障碍、多囊卵巢综合征、矮妖精综合征、黑棘皮病、恶性肿瘤、应激、胰岛素拮抗激素分泌增多的内分泌疾患或综合征等。主要生理状态包括:青春期、老年、妊娠代谢综合征(MS)又称X综合征或胰岛素抵抗综合征,1988年Reaven首次提出,后经多次修改。该综合征是指临床上一系列常见心血管疾病危险因子常常簇集存在,而且具有共同的发病基础-IR。目前认为MS的组成成分包括:2TDM/IGT,原发性高血压、中心性肥胖、血脂代谢紊乱(高TG、低HDL-c血症)、冠心病、高尿酸血症、微量白蛋白尿以及凝血纤溶系统障碍。IR产生的原因IR产生的原因非常复杂,至今尚不完全清楚。目前一般按IR产生的部位分为受体前IR、受体IR和受体后IR三种类型,以受体后IR最常见、最复杂,受体和受体前IR均相对少见。受体前IR以变异胰岛素血症为主。由是由于胰岛素基因或激素原转换酶基因发生突变,使分泌的胰岛素结构异常或胰岛素原不能正常转换成胰岛素。由于变异胰岛素或胰岛素原的生物学活性明显低于正常胰岛素,因此可引起糖尿病。变异胰岛素血症比较少见目前报道了6种类型,以芝加哥胰岛素(B25Phe-Leu)较常见。受体水平IR(一)是胰岛素受体(Insr)基因点突变或片段缺失使编码合成的胰岛素受体功能障碍,导致胰岛素信号不能正常传递。目前已经发现100多种Insr基因突变类型,其中30余种可引起IR。Insr突变后通过:降低受体与胰岛素的亲和力;降低受体酪胺酸激酶活性;受体降解加速、再利用障碍;受体插入膜的位置异常以及受体数目减少等方式影响受体功能。受体水平IR(二)Insr基因突变在临床上常引起严重的胰岛素抵抗,如:A型、C型胰岛素抵抗综合征目前都证实是Insr基因突变所致。这两种综合征均可引起伴严重胰岛素抵抗的糖尿病。但Insr基因突变率在普通2TDM患者中较少见,因此一般认为并不是引起2TDM患者IR的主要原因。胰岛素受体后IR(一)Ins与Insr结合后,通过非常复杂的信号转导过程(signaltransduction)最终实现其生物学效应。信号转导过程大致可分为下列步骤:Ins+InsrInsr亚基酪氨酸激酶活化胰岛素受体底物(IRS)活化与胞浆中含SH2区段的蛋白连接(如磷脂酰肌醇3激酶等)PKC、MAPPK作用于多种酶或功能蛋白,发挥Ins的生物学效应。此过程的任何步骤出现障碍均有可能引起IR。目前认为,2TDM的IR绝大多数可能在受体后水平。