文档介绍：南昌大学医学院
硕士学位论文
羟基脲衍生物的设计合成及其抗肿瘤活性研究
姓名:陆小三
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:麦曦
20070601
摘要核糖核苷酸还原酶普遍存在于细菌、酵母、人细胞和其它细胞系统。研究表明在细胞粗萍八鹕诵薷垂讨惺翘峁ヾ奈一酶类,被称为锖铣傻南匏倜浮谛矶喽裥灾琢鲋懈弑泶铮体外研究表明的过度扩增与进行性肿瘤的增殖有关,酶因此已被列为化疗药物的重要靶点之一。的抑制剂有很多,但只有羟基脲被用于临床,也是迄今唯一的抑制剂类抗肿瘤药,它主要用于治疗慢性粒细胞白血病、黑色素瘤、慢粒的加速期和急变期、真性红细胞增多症,另对头颈部原发性鳞癌、复发性转移性卵巢癌等亦有一定疗效:近年来,发现它对镰状细胞性贫血,地中海贫血、银屑病等有肯定疗效。还有研究报道称,与核酸同类物:嫌靡芍瘟瓢滩。柿舷允局瘟埔荒旰笪廾飨苑吹羟基脲在病人身上治疗时发现有很多缺点:①—,所以它的半衰期短..②高剂量痥咳煲淮位/,每天一次孩垡撞焖耐受性。这些缺点导致了的毒副作用增加和生物利用度降低。本研究以为先导物,根据其结构特点和构效关系进行药物设计和结构改造,以期能发现一类药理专一性强,毒副作用更小的抗肿瘤活性物质。本论文的主要研究内容归纳如下:以羟基脲为先导化合物,设计了苄氧基脲前药系列和卉谢籒一苄氧基脲前药系列衍生物,目标化合物是在羟基脲的基础上,增加了芳香基或取代芳香基,使化合物的分子量和脂溶性都增加了,空间结构也发生了改变,用软件计算设计合成的羟基脲前药衍生物的腔迩耙┭苌锏腃值明显大于,所以设计合成的目标化合物的脂溶性相对于来说,有明显的提高。因而可望使药物生物利用度提高和药物毒副作用降低。同时,羟基脲的前药衍生物可在释放出活性成分,因而通过这一结构修饰,可望使羟基脲的半衰期延长。铣闪塑醒趸迩耙┫盗泻蚇一苄基一卉醒趸迩耙┫盗校从ψ钪体内的混合功能氧化酶琈淖饔孟陆到夂
得到个目标化合物,其化学结构分别用,琈等进行了结构确证。其中六个化合物为未见于文献报道的新结构化合物。阅勘瓴锝辛诵∈罅馨拖赴籽2∠赴闘和人舌癌细胞株的抗肿瘤活性测定,通过ê蚐法来检测,结果发现多数衍生物的抑制率较羟基脲强。在舌癌细胞株特别是编号一的抑制率最强的几万倍。醪降奶逋饪怪琢龌钚允匝榻峁允玖艘恍┕剐Ч叵倒媛桑恿街窒赴的试验中均可以发现,预测的涤胙苌锏目怪琢龌钚猿烧龋所以可以说,脂溶性的大小对该类化合物的抗肿瘤活性影响很大。这为新型的抗肿瘤羟基脲类衍生物的设计合成和构效关系研究提供了重要参考。关键词:羟基脲;核糖核苷酸还原酶抑制剂;衍生物;抗肿瘤活性的抑制试验中,,是摘要
琺,...,,.甒甊..,/,,琧,’甋,瓵琣.’—甎甌—
甒.,,瑃、甋疭.×玀,,·,痬琱.:籸..,猙狽,.,.
符号说明羟基脲人免疫缺陷病毒脱氧核糖核酸熔点分析纯试剂化学纯试剂核磁共振氢谱质谱核糖核苷酸还原酶核糖核酸红外光谱半数抑制浓度甊甈
学位论文独创性声明学位论文版权使用授权书其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得直昌太堂或其他教育本学位论文作者完全了解直昌太堂有关保留、使用学位论文的规定,和借阅。本人授权直昌太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。C艿难宦畚脑诮饷芎笫视帽臼谌ㄊ学位论文作者签名中:签字日期:年学位论文作者毕业后去向:月日导师签名中:工作单位:通讯地址:电话:邮编
第乱据世界卫生组织年度报道,年全球亿人口中因癌症死亡的有蛉耍颊甲芩劳鋈耸渲薪ノ7伟⑽赴⑷橄侔⒔岢χ肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌,是仅次于心血管疾病的第笏酪颉从年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在万以上,到年底全球肿瘤患者总数已逾万人。世界卫生组织年报道,世界癌症发病率和死亡率比年上升了%,今后年还将上升大约%。左右,其中,每年有蜃笥业亩裥灾琢鲂律颊撸煌保ü,其中恶性肿瘤现有患者约万。年,卫生部统计资料表明,每年我国肿瘤患者的死亡率全国合计约每万人口有人死于肿瘤病因,也就是说全国肿瘤死亡人数每年约有蛉俗笥遥鞘兴亡率略高于农村死亡率,这与全国万新增肿瘤患者相比有近万的落差,也就是说,以后我国每年的现有肿瘤患者人群正以每年约万人的数度膨胀。所以,不管是世界还是我国,肿瘤还是严重威胁着人们的健康,肿瘤药物的开