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FOXC1 在基底样乳腺癌发生发展中作用的研究
摘要
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。近年来,以基因表达谱为基础的乳腺癌基因分
型将乳腺癌分为5个亚型,其中基底样乳腺癌因表型独特,侵袭性强,预后差等特点引起
广泛关注。基底样乳腺癌( basal-like breast cancer,BLBC) 是以表达基底细胞或肌上
皮细胞相关蛋白为特点的乳腺癌,其雌激素受体
( estrogen receptor,ER) 、孕激素受体( progesterone receptor,PR)
及人表皮生长因子受体2 ( human epidermal growth factor receptor-2,HER-2) 常表
达为阴性。BLBC 好发于绝经前的非洲裔美国女性,占乳腺癌总发病率的15%。由于缺乏有
效的治疗靶点,BLBC对内分泌治疗及靶向治疗都不敏感。在BLBC 所表达的标志物中,CK5
/6 是目前被认为诊断BLBC 的指标,被广泛应用,但其表达不具特异性。因BLBC 没用统
一的诊断标准。所以寻找BLBC 的特异性分子标志物和治疗靶点的成为急需解决的关键问
题。
在寻找特异性分子标志物的过程中,转录因子 FOXC1( Forkhead box C1)因在 BLBC 中
特异性地高表达而成为研究 BLBC 的热点。作为叉头框( fork head box,FOX) 转录因子
基因家族( FOX 家族) 的一员,转录因子 FOXC1 与家族的其他成员一样,可通过自身
所特有的叉头区( FHD) 这一 DNA 结构域结合目的基因片段而启动转录,促使特定蛋
白的表达。FOXC1 基因遗传突变与胚胎发育异常密切相关。前期的研究发现,相对于
其他乳腺癌亚型,FOXC1 在基底样乳腺癌中是特异性地高表达的,能够促进肿瘤细胞的增
殖分化。在 BLBC 里,FOXC1 的 mRNA 的表达水平一直保持在一个比较高的水平,并且
这种高的 FOXC1 mRNA 转录水平在 BLBC 中,往往导致一些比较差的生物行为,比如易
发生上皮-间质转化,促进细胞的增殖,分化。利用 shRNA 技术敲减 FOXC1 之后,发现
细胞将不会出现这些异常的生物行为。统计资料表明,乳腺癌脑转移患者 FOXC1 表达增多,
且 FOXC1 表达增加与乳腺癌脑转移患者数量增多成正相关。FOXC1 虽然在乳腺癌脑转移的
患者中高表达,但 FOXC1 并非是乳腺癌脑转移的主控基因,提示 FOXC1 可能在此过程中
起到协同作用。但是 FOXC1 在肺转移中的作用并未见报道。
本研究是以从美国加州大学洛杉矶分校崔小江处所获得的一组FOXC1高表达
MDA-MB-231细胞系,一组FOXC1敲减的鼠基底样乳腺癌4T1细胞系,一组FOXC1敲减的
鼠基底样乳腺癌BT549细胞系为研究对象。通过构建FOXC1低表达以及高表达乳腺癌细胞
I
FOXC1 在基底样乳腺癌发生发展中作用的研究
株,在免疫缺陷型小鼠上的皮下种植瘤模型,观察肿瘤的生长情况来确定FOXC1的表达是
否为基底样乳腺癌的发生发展所必要的。利用MTT实验技术来确定FOXC1的表达是否会影
响基底样乳腺癌对蒽环类化合物阿霉素的敏感性。在免疫缺陷型小鼠上构建出BLBC的转
移模型,通过HE染色实验技术观察FOXC1的表达对BLBC肺转移情况的影响。
研究表明FOXC1在BLBC的发生发展中是必须的,shRNA敲减FOXC1之后,基底样乳
腺癌的生长受到抑制。同时我们还发现FOXC1的表达并不会影响基底样乳腺癌对阿霉素的
敏感性。FOXC1的表达会促进基底样乳腺癌发生肺转移,shRNA敲减FOXC1之后,将不易
发生肺转移。以上的研究结果,提示FOXC1可能是基底样乳腺癌一个有效的治疗靶点,为