文档介绍：疉疦信号通路参与神经毒性的研究及的保护作用学位申请人导竟花兰教授月日广州疉疦·课题来源答辩委员会成员法医学王爱枫王慧君教授伍新尧教授阚文宏教授论文评阅人赵虎教授申洪教授业南方医科大学恫┦垦宦畚
/慨疉疦信号通路参与神经毒性的研究及谋;ぷ饔博士研究生:王爱枫指导教师:王慧君教授摘要研究背景:毒品滥用是全球各国都面临的棘手的社会问题,特别是新型毒品种类不断增多,为毒品的防治提出新的挑战。我国的吸毒问题也日趋严峻,长期吸毒往往会造成吸毒者机体和精神两方面的损害,并能传播艾滋病、肝炎等多种疾病,严重影响个体身心健康。吸毒成瘾者为筹措毒资所引发的刑事犯罪案件和社会治安事件也日益增多,对社会的稳定造成极大危害。近年来,国际上关于新型毒品成瘾及损伤机制方面的研究,已成为热点课题。甲基苯丙胺,粲诒奖防嘈朔芗,,又称去氧麻黄素。近年来,的滥用人数不断上升,全球滥用仅次于大麻,成为危害最为严重和广泛的毒品之一。具有多种药理、毒理学特性,特别是有很强的中枢兴奋作用且易形成药物依赖性,长期滥用可以引起中枢神经系统神经化学、神经病理和行为的改变。对成瘾者而言,毒品影响的不仅是精神,还包括神经结构和功能的损伤性改变。近年来的研究显示,有较强的神经毒性,可导致大脑出现与阿尔茨海默病琍等神经退行性病变类似的病理学改变。现阶段的研究结果显示,这些可能的机制主要包括:氧化应激损伤作用、体温平衡失调、离子稳态破坏以及细胞凋亡相关通路的激珹和帕金森病’够
琋生成调节酶一二甲基精氨酸二甲基氨基水活等。但现有的研究结果仍不足以充分阐释的神经毒性机制,对其毒性作用尚缺乏有效的防治手段。我们在前一阶段的研究中,对注射后大鼠额叶皮质、纹状体、海马等部位的差异表达蛋白质进行鉴定和分析,认为氧化应激、能量代谢障碍、蛋白酶体功能失调以及凋亡等是参与神经毒性的主要机制。其中,一种新型的一氧化氮解酶琋狶—,在纹状体和额叶皮质的高表达尤其令人瞩目。是近年发现的一种蛋白酶,在体内存在生物学活性相似的两种亚型,其中饕7植加谥惺嗌窬低场主要参与不对称二甲基精氨酸姆纸獯唬迥ヒ陨系腁蒁纸獯唬拐生理情况下不同的组织器官内的浓度维持在相应的水平。而是含有甲基化精氨酸蛋白质的分解产物,蛋白质甲基化是生物体内普遍存在的一种蛋白质翻译后修饰现象,蛋白质的甲基化和甲基化蛋白质的降解,是机体内存在的正常生理过程。研究发现,是内源性的一氧化氮合酶,的抑制剂,对三种亚型的幸种谱饔谩D持植±砬榭鱿体内浓度下降,则可导致其对囊种谱饔眉跞酰橹贜铣增加。可见,可以通过调节组织内的降解率,调节组织中的活性和的合成。正常生理条下,中枢神经系统中的主要通过神经型,魑I窬葜史⒒由碜饔貌⒖傻鹘神经轴突的可塑性。而在氧化应激等病理条件下,产生的过量,则有可能对组织造成损害。研究证明,氧化应激及其过程中产生的,在衰老和等多种神经退行性疾病的发病机制中起重要作用,和超氧阴离子的产物可造成脑组织⒌鞍字屎椭恃趸鹕硕盏忌窬赴鹕恕⒐δ苌ナШ退劳觥越来越多的研究结果提示//低晨赡苁荖泶镆鸬中枢神经系统损伤病理过程的重要调控机制。根据我们上一阶段的研究结果,导致诙钜镀ぶ屎臀谱刺灞泶镌龈撸庑┎课荒宰橹卑橛摘要,
毒性作用密切相关的氧化应激疉綩藕磐贩肿拥谋泶目的:次。每次注射后间隔备骨蛔⑸銶亮课的升高和神经组织损伤,表明有可能通过/仆低调控的合成产生相关的神经毒性作用。目前,中枢神经系统中的调控机制尚未明了,研究/,低吃贛窬拘曰浦械淖饔茫将为毒性的防治和其他相关神经退行性疾病的治疗提供新的思路和有效的药物作用靶点。建立单纯急性中毒和经ご淼腗毙灾卸径锬P停运用病理学、行为学、神经化学、细胞生物学等方法,,ü档妥橹蠨的含量及酶的活性,而减轻的神经毒性损伤。方法:,体重婊治"俚ゴ縈:②经预处理的组组虎凵硌嗡,每组只。动物单只单笼饲养于空调恒温动物房,自由饮水进食,时正常昼夜节律,饲养适应一周后开始实验。单纯急性中毒动物模型的建立槎锔骨蛔⑸銶亮课痥逯兀刻煸:点、晚愀注射一次,连续注射欤次。注射后出现神经毒性相关症状视为模型成功。预处理的急性中毒动物模型的建立槎锸笛榍耙恢芙胁嗄允也骞苁质酢J笛榭J己竺刻煸:点、晚点经插管向侧脑室内注射一次,剂量为/体重,连续注射欤/体重,亦为连续注射欤次。动物对手术及侧脑室内留置管耐受良好,无异常反应,给予后出现与橄嗨频纳窬拘员硐质游DP统晒Α博士学位论文
结果:生理盐水组的建立樯栉U6哉兆椋刻煸:点、晚愀鞲骨蛔⑸湟淮紊硌嗡剂量为,连续注射欤次。以上所有动物实验前均驯养一周。每日训练一次,每次,使大鼠习惯术者以后对其触摸及进行各种操作。径锏男形Q