文档介绍：生物产业技术 7 2013 . 05 ( 9 月). 抗体药物现状及发展趋势田文志 1 朱祯平 2 [ 1 华博生物医药技术( 上海) 有限公司, 上海 2 0 1 2 0 3 ; 2 美国凯德曼药业公司( K a d m o n ) , 美国纽约] doi:.1674- 田文志, 1 9 9 5 年 1 0 月至 1 9 9 7 年 1 0 月在瑞典卡罗琳斯卡研究院从事自身免疫病发病机理的研究。 1 9 9 7 年 1 1 月至 2 0 1 1 年 4 月分别在美国的纽约大学医学院北岸医院、康奈尔大学医学院、英克隆生物技术公司从事免疫球蛋白类别转换机制的研究、 B 淋巴细胞功能的研究以及治疗性抗体药物的研发等。于 2 0 1 1 年 6 月创立华博生物医药技术( 上海) 有限公司, 任公司 C E O 和技术总监。 E - m a i l : t i a n 1 1 0 6 0 2 @ h u a b o b i o . c o m 作者简介治疗性抗体作为一种具有独特优势的生物靶向治疗药物, 已成为目前全球药物研发的热点。截止到 2 0 1 3 年 2 月, 已有 3 4 个治疗性抗体获得美国 F D A 批准上市, 用于各种疾病的治疗。据统计, 目前有多达 3 5 0 余种抗体产品正处于临床试验阶段, 其中 2 9 个已进入Ⅲ期临床试验。开发抗体新靶点和新适应证, 研究和设计更为安全有效的新型抗体分子及抗体组合疗法, 寻找生物标记指导抗体对病人的有效治疗, 是当前和今后一段时期内该领域发展的主要方向。本文将综述国际抗体药物研发现状和发展趋势, 并对国内抗体药物现状及发展策略予以简要陈述。 1 抗体药物研发历史及现状抗体因其高度特异性及优越的药代动力学特性, 长期以来一直被视为最有发展前途的有效的人类疾病治疗药物种类之一。 2 0 世纪初, 保罗?埃尔利希( P a u l E h r l i c h ) 提出利用偶联有白喉毒素的多克隆抗体作为“魔术导弹”治疗肿瘤。 1 9 7 2 年, 高斯( T . G h o s e ) 等将苯丁酸氮芥与抗肿瘤多克隆抗体偶联, 首次尝试了对黑色素瘤病人的临床治疗。然而由于多克隆抗体的异质性以及生产上的不稳定性和困难性, 使其在临床上的应用受到了很大限制。 1 9 7 6 年, 科勒( K o h l e r ) 和米尔斯坦( M i l s t e i n ) 通过细胞融合技术成功地研制出了杂交瘤细胞, 该细胞能生产具有确定抗原特异性的单克隆抗体。与多克隆抗体相比, 单克隆抗体具有确定的抗原特异性、蛋白的均质性以及抗体体外生产的无限性等多种优势。 1 9 8 6 年, 第一个用鼠杂交瘤生产的治疗性单克隆抗体 O K T 3 , 被美国 F D A 批准用于预防器官移植的排斥反应。然而鼠源抗体可被人体免疫系统所识别, 诱发人抗鼠抗体反应( H A M A ) , 从而导致体内半衰期缩短, 疗效降低, 并有可能增加抗体的副作用。为此, 各种抗体研发及基因工程技术被开发用以减少鼠抗体的免疫原性。如在 2 0 世纪 8 0 年朱祯平, 美国凯德曼药业公司执行副总裁兼全球生物制药研发总裁。领导研发和发明的多种治疗性抗体已进入 I ~ I I I 期临床试验。 1 9 9 6 ~ 2 0 0 6 年, 兼任中国医学科学院血液学研究所实验血液学国家重点实验室客座教授, 主持国家“九五”及“十五”期间“ 8 6 3 高科技”课题各一项。在国际学术刊物发表论文 1 9 0 余篇, 申请和获得专利数十项。 E - m a i l : z h e n p i n g @ k a d m o n . c o m 作者简介生物产业技术 8 2013 . 05 ( 9 月). 代早期和中期, 利用嵌合抗体技术及抗体人源化技术将杂交瘤抗体的鼠源成分大部分置换成人抗体成分。在 9 0 年代初开发的噬菌体展示文库及转基因小鼠则可用以研发全人抗体。第一个嵌合抗体( R e o P r o ? ) 、第一个人源化抗体( Z e n a p a x ? ) 以及第一个全人抗体( H u m i r a ? ) 分别于 1 9 9 4 年、 1 9 9 7 年及 2 0 0 2 年获美国 F D A 批准上市。自 2 0 0 2 年以来, 已有 1 0 个来自于噬菌体展示文库及转基因小鼠的全人抗体被批准为治疗药物。这些通过基因工程改变的抗体在疾病治疗中具有较低的免疫原性和更好的安全性。同样重要的是, 在过去 1 5 ~ 2 0 年的时间里, 抗体生产技术的进步( 包括原核细胞和哺乳动物细胞表达系统) 已使得抗体的产量达到前所未有的高度, 进一步降低了抗体生产和治疗的成