文档介绍：常用抗真菌药物特点
主要内容
作用机制与安全性
作用机制与抗真菌活性
化学结构与抗真菌活性
组织浓度与抗真菌作用
赋形剂与安全性
“作用于细胞壁”的棘白菌素类 比“作用于细胞膜”的唑类和多烯类 更安全吗?
常见致病真菌
曲霉菌属
念珠菌属
镰刀菌属
足放线菌属
隐球菌属
毛霉菌属
真菌细胞结构特点
真菌细胞
细胞膜与细胞壁
甘露聚糖蛋白
β-(1,6)-葡聚糖
β-(1,3)-葡聚糖
几丁质(壳多糖)
细胞膜磷脂双分子层
麦角固醇
β-(1,3)-葡聚糖合成酶
麦角固醇合成途径
角鲨烯
14-α-固醇去甲基酶
羊毛固醇
麦角固醇
DNA/RNA合成
抗真菌药物分类
作用位点
类别
药物
作用机制
真菌细胞膜
多烯类
两性霉素B
制霉菌素
多马霉素
结合真菌细胞膜麦角固醇,导致细胞膜去极化,对蛋白质和一、二价阳离子通透性增加,导致真菌细胞死亡
直接导致真菌细胞氧化损伤
唑类
咪唑类:
酮康唑
克霉唑
益康唑
咪康唑
奥昔康唑
硫康唑
噻康唑
三唑类(一代):
氟康唑
伊曲康唑
抑制CYP3A依赖性酶14α-固醇去甲基化酶作用,从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成,使得麦角固醇缺乏,而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积,导致细胞膜通透性增强和生长抑制
三唑类(二代):
伏立康唑
泊沙康唑
烯丙胺类
阿莫罗芬
布替萘芬
萘替芬
特比萘芬
唑类药物也可抑制哺乳动物细胞CYP450系统依赖性染色体合成和药物代谢,因此常与其他药物发生临床相关的药物间相互作用
真菌细胞壁
棘白菌素类
卡泊芬净
米卡芬净
阿尼芬净
通过抑制1,3-β葡聚糖合成酶,抑制真菌细胞壁合成。抑制该酶可导致真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏,从而不能对抗渗透压力
DNA/RNA合成
抗代谢药
5-氟胞嘧啶(5-FC)
可通过胞嘧啶透酶转运进入真菌细胞,在胞浆中经胞嘧啶脱氨酶转化生成5-氟尿嘧啶(5-FU),5-FU可抑制真菌RNA和DNA合成
其他
其他类
灰黄霉素
通过阻断有丝分裂纺锤体形成,抑制真菌细胞有丝分裂
常用抗深部真菌感染药物安全性
种类
抗真菌药物
作用位点
观点
多烯类
两性霉素B
细胞膜
人也有细胞膜,因此安全性不佳
三唑类
伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑
细胞膜
人也有细胞膜,因此安全性不佳
棘白菌素类
卡泊芬净、米卡芬净
细胞壁
人没有细胞璧,因此安全性良好
上述观点是否正确?
多烯类药物作用机制 (两性霉素B)
两性霉素B的作用位点:细胞膜上的固醇
它直接结合并破坏麦角固醇,导致细胞膜穿孔破裂,由于两性霉素B对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差,导致也会部分和胆固醇结合,而两性霉素B在肾脏浓度最高,因此导致肾毒性显著。
麦角固醇
细胞膜
两性霉素B
与麦角固醇结合
作用于细胞膜
细胞膜穿孔
细胞内阳离子漏出
药物作用后
药物作用前
唑类药物作用机制 (氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑)
唑类的真正作用位点不在细胞膜,
而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶
人体内不含14-α-固醇去甲基酶,唑类从抗真菌作用机制上说是安全的,其不良反应与其它因素有关。
细胞膜
唑类药物
麦角固醇
麦角固醇合成途径
角鲨烯
毒性固醇
抑制麦角固醇合成
14-α-固醇去甲基酶
羊毛固醇
麦角固醇
唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14α-固醇去甲基化酶作用,从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成,使得麦角固醇缺乏,而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积,导致细胞膜通透性增强和生长抑制
唑类药物
药物作用后
药物作用前
棘白菌素类药物作用机制 (卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净)
卡泊芬净等棘白菌素的真正作用位点不在细胞璧,
而是细胞膜上镶嵌的ß(1,3) 葡聚糖合成酶
人体内不含ß(1,3) 葡聚糖合成酶,棘白菌素从抗真菌作用机制上说是安全的,其不良反应与其它因素有关。
甘露聚糖蛋白
β-(1,6)-葡聚糖
β-(1,3)-葡聚糖
几丁质(壳多糖)
细胞膜磷脂双分子层
β-(1,3)-葡聚糖合成酶
棘白菌素类药物
抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶
细胞壁β-(1,3)-葡聚糖耗损
药物作用后
药物作用前