文档介绍：中山大学
博士学位论文
哌嗪基噁唑烷酮衍生物的合成及其抗菌活性研究
姓名:王晓军
申请学位级别:博士
专业:药物化学
指导教师:鄢明;古练权
20090604
1
2
摘要性的新型抗生素成为一项紧迫的研究任务。嗯唑烷酮类抗菌药物作为一类新的全制的研究发现,这类药物通过作用于颂翘逖羌谆匆种频鞍字用。其中伊哌唑胺据报导具有很好的抗菌活性,伊哌唑胺结构中敏感的革兰氏阳性菌的体外抗菌活性,包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和粪肠球菌等。研究发现单氯和二氯取代乙酰哌嗪基近几十年来,耐药细菌感染逐渐成为世界性的医疗难题,发展没有交叉耐药合成抗菌药物具有很好的抗革兰氏阳性菌的活性。通过对噫唑烷酮类药物作用机的合成,这种独特的作用机制使其与现有的抗菌药物不易发生交叉耐药性。最近几年来对利奈唑胺的结构进行了大量的结构改造,以增加其抗菌谱和降低毒副作哌嗪基的蝗〈钥咕钚杂兄匾5挠跋欤ü氩煌灾实娜〈以改进抗菌活性、药代性质和减小毒副作用。本论文从伊哌唑胺的结构出发,设计和合成了酰基甘氨酰哌嗪基嗯唑烷酮和〈阴_哙夯胚蛲橥@嗔礁鱿盗械幕衔铩?疾炝苏庑┬禄衔锒阅鸵┖嗯唑烷酮的体外抗菌活性比利奈唑胺要好;丙基和氟取代乙酰哌嗪基嗯唑烷酮的活性与利奈唑胺相当。〈谋郊柞;驮臃蓟柞;拾滨_哙夯胚蛲橥也具有良好的体外抗菌活性,其中一些化合物的抗表皮葡萄球菌和粪肠球菌的活性是利奈唑胺的两倍。此外本论文也设计和合成了一系列的吡啶衍生物,但大部分化合物的体外抗革兰氏阳性菌的活性很弱,然而其中趸郊柞H〈母拾酰哌嗪基吡啶嗯唑烷酮具有很好的体外抗粪肠球菌的活性。通过计算机辅助设计对酰基甘氨酰哌嗪基嗯唑烷酮类化合物的构效关系进行了总结,得到了一些结构优化的线索。本论文的研究工作对发展新的嗯唑烷酮类抗菌药物具有较高的参考价值。关键词:抗菌药物,嗯唑烷酮,伊哌唑胺,结构修饰摘要
3
.,.—.,,甀.
4
..篴,..琣
5
日期:坤歹月学位论文作者签名:夏毗终盈学位论文使用授权声明论文原创性声明日期:心甏踉翵日本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名:本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版,有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室被查阅,有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索,可以采用复印、缩印或其他方法保存学位论文。
6
第一章前言抗菌药物和细菌耐药性在过去的年里,抗菌类药物的发展取得了重大的进展。年发现了磺胺氨基糖苷、氯霉素、四环素、大环内酯等一大批抗生素类药物;年代以后,又发展了半合成青霉素、头孢菌素、新型陟内酰胺、喹诺酮类抗菌药等,使各种细菌感染类疾病得到了有效的控制,开辟了医疗革命的新时代。对控制细菌感染、缩短病程和改善预后起着关键的作用,而且对于手术、器官移植、肿瘤化疗与放均已出现多种耐药菌株,其中革兰氏阳性菌的耐药问题尤为严重。现在,世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌琈和表皮葡萄球菌细菌接触抗菌药物后,通过质粒或染色体介导发生变异,获得耐药性,给临床治疗造成了困难。目前,认为主要有四种作用机制:股孛福鸹羁菌素;饔冒形槐湟欤挥Υ鹂咕┪,阻断药物进入;类抗菌药;年代开始广泛使用第一代抗生素药物一青霉素,随后又相继发现了射等新技术应用的成功起着不可缺少的保证作用。然而,随着抗生素类药物在全球的长期广泛应用,以及严重的不合理滥用情况,许多细菌对多种抗菌类药物产生了耐药性,无论是革兰氏阳性菌或阴性细菌,⒛颓嗝顾氐姆窝琢辞蚓、耐万古霉素肠球菌畆、以及多药耐药的结核分枝杆菌【Φ仁堑鼻傲俅仓写嬖诘闹饕N侍狻D壳对这些耐药细菌引起的感染疾病,传统的各类抗菌药物均无法提供有效的治疗,导致病人的死亡率增加。据世界卫生组织兰疲刻煸加万人死于感染性疾病,感染性疾病重新成为威胁人类健康与社会发展的主要问题。因此研究开发新抗菌药物成为当务之急。。第一章前言瑀
7
也心吱肥劬几嗯唑烷酮类药物的构效关系研究留銮客馀酰铀俦贸鼋胩迥诘囊┪铩S捎谙钟幸┪锷心延行Э刂拼说饶鸵┚感染,促使药物化学家努力研制新型抗耐药性细菌药物,设计并筛选具有新化学结构、新作用机制或新作用靶位的新型抗菌药。嗯唑烷酮类抗菌药是一类结构和杆菌感染,临床显示出极好的应用前景。通过对嗯唑烷酮类药物作用机制的研究发现【】,药物作