文档介绍：天津师范大学
硕士学位论文
噁唑烷酮类抗菌药物的设计、合成及筛选
姓名:李云
申请学位级别:硕士
专业:物理化学
指导教师:魏冬青;刘登科
20060401
中文摘要定量构效模型,研究表明1菴铀玫降哪P偷脑げ饽芰η浚媚本文是对曝唑烷酮类抗菌药物的设计及合成的研究。各类抗生素与抗菌剂的耐药菌迅速发展,给临床治疗造成了很大的困难。因此,寻找创新结构抗生素是当今医药工作者的首要任务。嗯唑烷酮是近年来合成抗菌药物的研究热点之~。利奈唑酮是嚯唑烷酮类抗菌药中首个上市的产品,可以有效抑制各种菌,并具有与目前其他类型的抗菌药物均不存在交叉耐药性等突出优点。我们的目标是发现更多、更高生物活性的具有自主知识产权的嗯唑烷酮类新化合物,为了避免盲目合成,在综述文献对其构效研究关系研究的基础上,,排除从理论上根本不可能有活性的结构和活性很低的结构,以期达到合理利用资源、降低研究成本、缩短新药开发周期的目的。本文用比较分子力场,分析和比较分子相似性指数分析方法,应用到这类新抗菌药的分子设计中,对~环蓟取代嗯唑烷酮类化合物进行了三维定量构效关系分析,,准偏差.⑻迥苡刖驳缒苤任..DP透龅奶崾臼牵亨唑烷酮环的凰拥腟构型的碳原子上,连接电负性大和体积大的取代基有利于活性的提高。据此结果,我们在对其关键中间体做了工艺上的改进后,经过取代、还原、酰化、缩合、酯化、取代、氨解六步中间反应,合成了鲂碌睦似物,籒鷂吗啉基】苯基】醮秽胚蛲榛考谆酋<装泛一【【弧一氟一禾吗啉基】苯基】·】甲基乙氧羰甲基胺,它们的结构经,,做了初步确证。用种菌对其进行体外抑菌活性测试,其是利奈唑酮的—,用所得模型对其活性进行验证,结果虽与实验值有些偏差,但却能够为嗯唑烷酮类新化合物合成提供思路和理论指导,这正是我们所希望的。关键词:嚼唑烷酮,抗菌药,药物设计,定量构效关系,铣.,~天津师范大硕士学位论文
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第一章前言前正处在对其结构改造的大好时机,而且抗菌药物的临床周期短,对毒性要求相本研究的立题依据在世界处方药市场消费中,抗感染药物仅次于心血管药物名列第二位,在我国抗感染药物用量名列第一。为了解决细菌耐药性日益严重的问题,世界各国的医药工作者都在加快对新抗菌药的研究。年在美国上市的利奈唑酮属于全合成的唔唑烷酮类抗生素,其结构独特,作用机制新颖,能够很好的治疗由革兰氏阳性菌及其耐药菌所引起的感染,并在中国申请了专利。目对低,评价方法成熟,筛选效率较高,相对成功率较高,是一个值得开发的领域,为了加快利奈唑酮的结构改造,研制出自主知识产权的化合物,天津师范大学与药物研究院合作申请了天津科委重点基金项目眉扑慊ㄖ物设计的方法设计新嗯唑烷酮类化合物,以减少设计的盲目性,降低开发成本,加速先导化合物的优化。本论文依此立题,.尹,我在天津药物研究院做了相关的部分工作。细菌的耐药现状自年亚历山大弗莱明发现青霉素以来,人类和细菌就开展了一场殊死的竞争。由于对感染性疾病的过度恐惧,人们针对致病菌采取了”过度的”杀灭措施,而这些微生物又通过各种机制来抵抗这种作用,导致了此涨彼消的恶性循环。当前细菌耐药形势日趋严重,已成为全球关注的焦点。所谓细菌的耐药性是指细菌对抗生素表现出的抵抗特性,有天然耐药性蚬逃心鸵┬和获得性耐药性、多重耐药性以及交叉耐药性。目前所说的严重危害人、畜健康的细菌耐药性是指获得性耐药聪妇阅承┛咕┪镉杀纠吹拿舾状态自发转变为耐受状态的特性,以医学标准来说,耐药菌是指以一个标准治疗疗程丛凇ǘㄊ逼谀诜靡欢ḿ亮靠股不能杀死的微生物【¨。细菌产生耐药性的主要原因有以下三种【,破坏抗生素的结构使其灭活。,使得抗生素活性浓度降低。其中由第一种原因所致的耐药最为常见,如耐药细菌产生荒邗0访福蚩内酰胺类抗生素中的一内酰胺环这一关键部位,使其结构破坏,丧失杀菌活性。天津师范大硕士学位论文前言
%、.ァァズ蜊”。多重菌的比例已达%—%,使全球处于结核病紧急状态】。耐药细菌对人类健康和耐青霉素肺炎球菌,对糖肽类抗生素耐药的耐糖肽肠球菌和耐万古霉素肠球菌鲆,对邗0防嗫股啬鸵┑、据调查,中国的细菌耐药性问题已位居世界前列,原因就是近几年滥用抗生素现象十分严重,令越来越多的药物失去应有的疗效。年,我国颊中分离的金黄色葡萄球菌