文档介绍：第二军医大学
硕士学位论文
芒果苷衍生物的合成及其生物活性研究
姓名:吴玮峰
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:吴秋业
20090501
摘要天然产物的分离和结构修饰,一直是人们寻找和发现新药的重要途径之一。也是当前我国新药研究的最佳捷径之一。芒果苷是从知母中分离得到的多酚羟基二苯并吡喃酮类化合物,文献报道其具有多种生物活性,芒果苷的抗糖尿病活性,是中药知母治疗糖尿病的主要有效成分。对芒果苷进行结构修饰,发现芒果苷苷元对部分靶点的活性强于芒果苷,因此合成了不同的取代苷元,并且根据药物子设计中的结构拼合原理对芒果苷苷元进行结构修饰,我们在芒果苷元上引入对糖尿病有效的磺酰胺或磺酰脲基团;其次,对其位羟基进行苄基化结构修饰。通过傅克反应、环合、酰化、取代、醚化等反应后,共合成化合物个。其中个化合物为首次报道,并通过,,元素分析等确认。对合成的目标化合物进行了多种模型的药理活性筛选,初步的体外药理筛选结果表明:该类化合物对糖尿病的甀忻赣幸欢ǖ纳锘钚裕旱ǚ⑾:位羟基苄基化衍生物有较好的肿瘤细胞抑制作用。通过计算机辅助药物设计等手段对其构效关系进行了研究,总结出在该结构中引入间位取代苯基哌嗪可显著增强抑制活性。本课题成功在二苯并吡喃酮上选择性引入磺胺活性基团,发现双苯吡喃酮的换酋0防嗷衔镉泻芮康囊种频ü檀减;R泼傅哪芰Α由于化合物数量有限,该类化合物对胆固醇酰基转移酶抑制活性作用与磺酰胺侧链之间的构效关系还有待进一步研究。关键词芒果苷,苷元,类似物,胆固醇酰基转移酶,抑制剂,细胞芒果苷衍生物的合成及其生物活性研究
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。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文本学位论文作者完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定。特研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得第二军医大学或其他教育机构的学位或中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。C艿难宦畚脑诮饷芎笫视帽授权书导师签名:签字日期:名事文期沦日位字学签.~日
一、芒果苷研究概况月吾抗氧化作用抗糖尿病作用:芒果苷置⒐兀D改谴影俸峡浦参镏D钢刑崛〉天然多酚类化合物,是一种四羟基吡酮的碳糖苷,分子式为:肿恿浚Ы峁刮#该成分亦可从漆树科芒果树与扁桃树的叶、果实、树皮中得到;还可从龙胆科植物东北龙胆、川西獐牙菜,水龙骨科植物光石韦等中提取获得。芒果苷具有广泛的药理活性,对中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统均有不同的药理作用,还有抗辐射、抗肿瘤、抗糖尿病作用,保肝利胆作用,以及抗炎、退热和免疫调节等作用。近年来对其治疗糖尿病、降血脂、免疫调节以及抗肿瘤作用的研究日趋深入。由于芒果苷结构的特殊性,分子内具有多个酚羟基,而酚羟基是清除自由基和活性氧的重要基团。其对自由基的作用机制可归结为两个方面:一方面直接清除自由基,另一方面作用于铁和铜离子,形成络合物,进一步减少其与自由基反应。古巴的瓵等研究了芒果苷对联合抗坏血酸诱导的パ鹾糖损伤的抑制,结果表明,芒果苷对パ鹾颂墙到獾淖瓒锨『檬腔谝陨狭交制,一方面清除自由基,另一方面络合铁离子,使它们在从χ谢钚越档或无活性从而抑制新的自由基生成。研宄发现芒果苷在体外能抑带瓵或诱导的肝组织匀芒果苷衍生物的合成及其生物活性研究图⒐.罥弧狫‘
抗肿瘤作用降血脂及减肥作用浆过氧化和低密度脂蛋白的氧化,能减轻氧化型低密度脂蛋白与溶血性磷脂酰胆碱诱导的血管内皮细胞损伤,减轻高糖所致血管内皮依赖性舒张功能减退,同时抑制高糖所致内皮细胞傻脑黾印R蚨⒐斩愿咛撬卵9苣谄ひ赖性舒张功能减退有保护作用。等研究发现,大剂量芒果苷早期能刺激荷瘤鼠脾细胞增殖,晚期能抑制荷瘤鼠肿瘤的生长,并与刀豆素S糜行饔茫茉黾诱合成及荷瘤鼠的脾细胞。他们进一步研究发现,芒果苷在体内能抑笫蟾水纤维瘤的生长,并能显著增强正常及荷瘤鼠脾细胞和腹膜巨噬细胞对肿瘤细胞的细胞毒作用。在体外观察到,给予芒果苷治疗的荷瘤鼠,其脾脏细胞对自然杀伤细胞对敏感和耐药的肿瘤细胞的杀伤力均增强。康妊芯糠⑾置⒐具有抑制由化学致癌物氧化偶氮甲烷辗⒌腇坌允蠼岢Π┑淖用。兔⒐樟:现瘟芎螅現坌允笠斐R病灶,⒐樟:螦喂饲同单独给予顾潜较