文档介绍：达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议
2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为 ％。按人口推 算，我国 30 岁以上房颤患者数为 420 万。随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。 缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风 险升高约 5 倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。因此，预防卒中是房颤综合管理的重 要策略。
抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服 抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物 -药物/ 食物相互作用常见，需频繁监测，加上医 生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。临床上亟需疗效可 靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。
2010-2011 年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、 2013 年在我国获得批准用于预防非 瓣膜性房颤患者卒中。本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临 床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比 加群酯临床指导方案。
一、 达比加群酯的作用机制和药代动力学
达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接 凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（ IIa 因子）活性，其不仅可与游离型 IIa 因子结合，还可与血栓结合型 IIa 因子结合。阻断 IIa 因子阻断了凝血瀑布网络的最 后步骤。
达比加群的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个 亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高 1 倍。达比加群酯口服后，迅速在胃和 小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。这种蛋白水解过程不受 细胞色素 P450 同功酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制 细胞色素 P450 同功酶活性。因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。
口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为 6%〜7%。吸收迅速，2小时内达最大血
药浓度（Cmax），与食物同时服用可使 Cmax延后2小时。达比加群的平均终末半衰期在健康 老年人中约 11小时。多次给药后终末半衰期约 12〜14小时， 2 〜3天后达稳态。肾功能
不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布，分布容积 60〜70L。静脉给药后，主
要以原形经尿液排泄( 85％)，清除率与肾小球滤过率相应，约 100ml/min ，粪便排泄占 给药剂量的 6％。 达比加群在患者体内迅速起效，起效时间为 〜2 小时；随着达比加 群的药物浓度增加，活化部分凝血活酶时间(
aPTT)延长。
二、 达比加群酯的临床研究
达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在 长期抗凝治疗随机评估研究
(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy , RE-LY) 中得至U验
证呵。RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研究，在全球 44个国家的951个中心入选伴
有至少一项卒中风险的房颤患者 18113 例，随机分三组，两组患者以盲法接受固定剂量达
比加群酯(110 mg或150 mg，每日2次)治疗，一组以非盲法接受调整剂量的华法林治 疗，主要评价三组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。经过中位数 年的随
访，结果发现，达比加群酯 150mg组卒中/全身性栓塞的年化发生率较华法林组显著降低
35%( % %，优效检验 PV )，大出血风险相当( % %, P= );而达比加群酯 110mg组的卒中/全身性栓塞的年化发生率与华法林相当( %
%, P= )，大出血风险显著低于华法林( % %, P= )。 且与华法林比较,达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总 体出血的发生率均显著降低，达比加群酯 150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险。
该结果提示在不同的患者人群中,可依据卒中和出血风险分层,选择不同剂量的达比加群 酯。
RE-LY研究中，约15%的患者来自亚洲(n = 2,782 )，其中541例患者来自中国。亚 洲人群中,达比加群酯相比华法林对卒中 /全身性栓塞的风险降低与总体人群一致, 150mg 组、110mg组和华法林组的卒中/全身性栓塞年发生率分别为 %、 % %。
亚洲人群中,达比加群酯组相比华法林组的大出血发生率降低更显著, 150 mg 和 110mg