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达比加群酯用于非瓣膜病心房颤抖患者卒中预防的临床应用建议
2004年的流行病学调查显示，我国心房颤抖〔房颤〕％。按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。缺血性脑卒中〔卒中〕是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。
抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担忧，影响了其在临床实践中的广泛应用。临床上亟需疗效可靠、平安性更优的新型口服抗凝药物。
2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经历进展总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。
达比加群酯的作用机制和药代动力学
达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶〔IIa因子〕活性，其不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。
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达比加群的亲水性极性分子构造使其难以通过肠道被吸收，在其分子构造上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物——达比加群。这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化复原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。
口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为6％～7％。吸收迅速，2小时内达最大血药浓度〔Cmax〕，与食物同时服用可使Cmax延后2小时。达比加群的平均终末半衰期在安康老年人中约11小时。屡次给药后终末半衰期约12～14小时， 2～3天后达稳态。肾功能不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布，分布容积60～70L。静脉给药后，主要以原形经尿液排泄〔85％〕，去除率与肾小球滤过率相应，约100ml/min，粪便排泄占给药剂量的6％。达比加群在患者体内迅速起效，～2小时；随着达比加群的药物浓度增加，活化局部凝血活酶时间〔aPTT〕延长。
达比加群酯的临床研究
达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和平安性在长期抗凝治疗随机评估研究〔Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY〕中得到验证[9-11]。RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研究，在全球44个国家的951个中心入选伴有至少一项卒中风险的房颤患者18113例，随机分三组，两组患者以盲法承受固定剂量达比加群酯〔110 mg或150 mg，每日2次〕治疗，一组以非盲法承受调整剂量的华法林治疗，主要评价三组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。，结果发现，达比加群酯150mg组卒中/全身性栓塞的年化发生率较华法林组显著降低35％〔％对％，优效检验P＜〕，大出血风险相当〔％对