文档介绍：第三节
遗传因素对药物作用的影响
遗传因素对药代动为学的影响
影响药代动力学的因素是多方面的,但遗
传因素起决定性作用。研究表明药物代谢多肽性
涉及药物代谢酶的遗传变异。
●许多药物代谢酶具有遗传性变异(表9-1),其
中大多数表现为遗传药理学多态性
遗传药理学多态性是一种单基因性状,由同
正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基
因引起,并由此导致药物和机体的相互反应出
现多种表型。这多个等位基因中的任何一对等
位基因决定的表型的发生频率应在1%以上。
如果发生率低于1%,则称为罕见性状,由自
发性突变引起
表只-1遗传性药物代谢酶变异
丁酰胆碱酯酶(BChE
乙醛脱氢酶(ALDH)
血清脱羧酶和芳香酯酶
呲嚏脱氢酶
异喹胍·司巴丁氧化酶N-乙酰基转移酶(NAT
(CYP2D6)
美芬妥英羟化酶(CYP2C19υDP-葡萄糖醛酸基转移酶
CUDPGT)
胺β羟化酶(DH
硫羟甲基转移酶
过氧化氢酶
茶酚氧位甲基转移酶
COMT
超氧化物歧化酶(SOD)
硫嘌呤甲基转移酶
单胺氧化酶(MAO)
酚磺酰基转移酶(PST
乙醇脱氫酶(ADH
谷胱甘肽转移酶(GST)
●药物代谢分为慢代谢和快代谢表型。研究指出药
物代谢类型在药物治疗中非常重要。
弱代谢者易出现副作用,强代谢者对标准剂量由于它很有
效地代谢有活性的药物而不产生副作用。但有对药物的效
应不是由于药物本身引起的,而是由于其活性代谢物所产
生的,在强代谢者就容易出现不良反应,如英卡因的致心
律失常作用。强代谢者容易引起药物相互作用,有很多药
物可作为底物,倒如细胞色素P450酶糸统对异喹胍和全
雀花碱氧化代谢的遗传多态性即可证明这一点。
因遗传变异所引起的药代动力学和临床的表现见表9-2
表9-2弱代谢者和强代谢者药物代谢的多
态性的药代动力学和临床的表现
类型
动力学结果
临床表现举创
弱代谢者
降低首过效加强药物的反异喹胍
应,增加口服应与毒性
苯乙双胍
生物利用度和
提高血浆水平
,延长药物效应哌克昔林
延长半衰期,及毒性肘间,硫利达嗪
药物在体内蓄增强药物反应|异烟肼
及毒性
磺胺呲啶
接上表
性或毒性的代
谢物
性代谢物
的有效代谢产
物生成减少或
缺乏,致使治
疗失败
强代谢者
多种底物和抑药物相互作用英卡因
制剂,在酶的
活性部位竞争
(一)异喹胍四氧化多态性
●异喹胍是肾上腺素阻新药,曾用于治疗抗高血
压,由于其抗高血压作用的剂量差别很大,今
已不用。但其代谢多态性很重要。
●DB有一部分在体内被代谢,其代谢方式主要是
4位羟化,少量的5位、6位、7位和8位羟
化。从尿中排出大量未经改变的药物,同肘伴
有4-羟异喹胍(4OHDB)和少量的其它四个异
喹胍。
●今用代谢比值来表示其代谢情况
异喹胍
代谢率比值=
4-羟异喹胍
●强代谢者( Extensive metabolizer,EM)代谢
~,弱代谢者(Poor
metabolizer,PM)代谢比值为20。可用代谢比
值来区别遗传表型
●异喹胍4-羟化代谢由CYP2D6催化。弱代谢者
不能对异喹胍进行4-羟化代谢,为常染色体隐
性遗传,由一个单基因位点上的两个等位基因
控制,其基因是隐性等位基因的纯合子(pP
强代谢者是显性等位基因的纯合子(EE)或杂
合子(Ep)。PM的羟化能力低下或缺如是因
为其肝内缺乏CYP2D6。弱代谢者(PM)缺乏
CYP2D6的分子基础是CYP2D6基因位点上的等
位基因发生四种形式的突变,即2D6-A、2D6
B、2D6-C和2D6-D。这些突变基因使正常基因
2D6-wt的活性消失,因此决定其为为PM表型