文档介绍：河北医科大学
硕士学位论文
生物活性肽的大分子修饰及活性研究
姓名:于明
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:杜玉民;刘克良
20090301
生物活性肽的大分子修饰及活性研究依据本课题组前期的研究结果及文献调研情况,对降钙的、位谢欠鞘中缘模肿尤嵝源螅梅肿咏摘要生物活性肽类药物以具有高效、低毒等优点倍受青睐,但因其体内稳定性差、作用时间短而限制了其临床应用。多肽类激素降钙素珻,含有个氨基酸残基,从不同种属动物中分离得到的天然降钙素,虽然它们的氨基酸残基有所差别,但是分子中都有一个二硫环,且肽链羧基末端都是脯氨酰胺基团。天然降钙素中以鱼类等脊椎动物的活性最强,哺乳类动物的降钙素活性较弱。多种降钙素的合成类似物,已在临床应用多年,主要用于治疗老年性’茸’质疏松、疭症、高血钙症、脊椎管狭窄症、急性胰腺炎、胃溃疡等。但是,天然降钙素的半衰期短,在溶液中不稳定,临床应用中需频繁注射给药,造成患者用药顺应性差。为了增强其稳定性、延长作用时间,本课题根据已有的构效关系研究结果,设计了一系列降钙素类似物,并进行了大分子修饰,通过评价修饰产物的生物活性和代谢特征,以期获得长效的降钙素类似物。素进一步的结构改造包括:由于二硫键不是降钙活性所必需的基团,且其在中性或碱性溶液中易开环,是不稳定的主要原因,
蛋白质中通常含有多个可与剂5姆从牛鏑然肽键的构型,有利于增加肽的酶解稳定性;文献报道,话被岵谢娜笔Ф曰钚杂跋觳淮螅荽丝苫竦媒短的肽链;对易酶解位点б噪野彼替换,增加其酶解稳定性;大分子修饰足改善蛋白质类药物生物活性、理化特性及药代动力学特性的重要方法之一。经大分子修饰的蛋白质和多肽类药物,在保持其主要生物学功能不变的前提下,表现出药物水溶性提高,毒副作用和免疫原性降低,体内稳定性增强,热稳定性增强,。用于修饰蛋白质类药物的大分子包括聚乙二醇椎鞍住⑼僖核岷投嗵堑龋渲蠵的应最为广泛。已有多种奘蔚牡鞍字室┪锉幻拦称酚胍品监督管理局忌鲜校晌;竦贸ばУ鞍字世嘁物的重要技术方法之一。经奘蔚腃┪铮湓谧橹匀浆中的稳定性增加的原因可能是大分子芙档偷鞍酶对的水解作用。据此,对类似物进行奘危达到提高其稳定性延长药物作用时间的目的。然而,多肽和肽链氨基末端荆被蚅¨’的￡.氨基,均可同时发生化反应。由于反应选择性的问题,往往易形成混合产物,这是造成奘尾锷锘钚约跣∧酥辽ナУ闹匾R蛩亍1课题将利用巯基的高反应活性,在肽链中保留一个⒀取能够特异性与巯基偶联的奘渭粒竦枚ǖ愕修饰产物。目的:对原型药中某些位点氨基酸残基进行替换,以期得到活性较好、生物稳定性高的类似物,同时进一步探讨的构效关系;另一方面,选择活性较好的类中文摘要
仅为初步的评价,目前尚难以进行讨论。似物进行奘危徊阶龆锾迥诘拇谎芯俊方法:本课题中,肽类似物的合成应用固相多肽合成法,以酰胺型和髦9滔嘣靥澹捎/槐;げ呗裕呻牧窗被讼螋然搜映る牧础肽树脂以三氟醋酸蛭匏呀狻4蛛以反相高效液相色谱瓾进行纯化及纯度鉴定,。结果:根据上述设计思路和实验方案,共合成了个降钙素类似物及鯬修饰产物。降钙素类似物的纯度为%ィ铣墒章饰ァJ挡夥肿恿坑肜砺壑一致,。结论:初步的生物活性测定表明,.有龌衔锵允玖较好的降钙活性,其中龌衔锏幕钚愿哂贑投哉药,。依据活性测定结果和类似物的序列,对构效关系进行了初步探讨:不含二硫环的类似物仍可显示降钙活性;,而生物活性却下降或丧失,因此,中、位的结构柔性是活性所必需的;奘味曰钚缘挠跋欤捎关键词:生物活性肽;奘危怀ばб┪铮唤蹈苹钚中文摘要
,瓹英文摘要琾瑂,,.瑃痚琣畉甀琧疭疭./,甀,.琭
甈;,瑀瑀英文摘要:;琹,,.瑂,,瑂.
甌英文摘要甅,—篊.,甆—,.,疭.:.,
—英文摘要狧,%旷%,%甌ぁ·.猼篵猼猼瓼痶.———/·.篈,.瑃篢,琲甌籔;
啾虢亏嘿甾季橼研究生签名寸昭河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺研究生学位论文独创性声明定。本论文有本人独立撰写,文责自负。本学位论文在导师蛑傅夹∽的指导下,由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果,其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文,第一署名单位为河北医科大学,试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权均归河北医科大学所有。否则,承担相应的法律责任。本论文是在导师指导下进行的研