文档介绍：兰州大学
硕士学位论文
二肽肽激酶Ⅳ抑制剂的设计合成和生物活性评价
姓名:马星海
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:陈万木;李松
20070501
二肽肽激酶Ⅳ抑制剂的设计合成和生物活性评价摘要Ⅱ型糖尿病是一种常见的慢性疾病,占糖尿病患者总数的%左右,,许多新的药物靶点被开发,以卜Ⅳ为靶点的药物研究为热点。抑制剂能抑制体内二肽肽激酶Ⅳ的活性,保护肠胰岛素不被降解,⑾郑飧化合物对二肽肽激酶Ⅳ有显著的选择性抑制活性,有望成为低毒有效的治疗Ⅱ型糖尿病的药物。本论文的工作就是设计并合成的结构衍生物,以期发现活性相当或优于的新化合物,共合成了个目标化合物,其结构经过核磁共振,质谱分析正确。对所合成的个化合物进行了抑制狪钚陨秆∈验,其中号化合物的活性接近。型糖尿病;二肽肽激酶;关键词:抑制剂兰州大学硕士学位论文
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第一章研究背景与立题依据当前,防治糖尿病是人类在和平生活中面临的一个重大健康课题,无论在发达国家还是发展中国家,居高不下的糖尿病患病率和逐年递增的发病率,日益威胁到各地区人民的幸福生活。糖尿病不但严重影响个人的生活质量,对社会也造成了沉重的经济负担,目前全球慢性病的死亡率排行中糖尿病已跃居第二,紧随心脑血管病之后,事实上不少心脑血管病也是糖尿病的并发症,在此紧迫形势下,人类和疾病的斗争并未停顿,糖尿病的研究不断取得进展,不断有新的防治策略和方法应用于临床。目前,在临床上将糖尿病分为胰岛依赖型糖尿病Ⅱ型且鹊阂览敌吞悄虿,其中吞悄虿∫宰⑸湟鹊核匚W魑V饕V瘟剖段,而Ⅱ型糖尿病以口服降糖药为主要治疗手段。Ⅱ型糖尿病与二肽肽激酶Ⅳ型糖尿病及其与之相关的酶Ⅱ型糖尿病是一种常见的慢性疾病,占糖尿病患者总数的%以上。在美国,的发病率为ィ加玫囊搅凭盐ァT谖夜浞⒉÷室延年前的ド仙浇昀吹.%,患者总数超过万。的发生主要伴随着外周组织缂∪夂椭中的胰岛素抵抗、体内葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。现有的药物治疗不能从根本上解决这个问题。因此,人们正在寻找新的治疗方案,包括提高靶细胞中胰岛素的活性、刺激糖和脂肪的分解、减少内源性葡萄糖的生成、增加胰腺,一细胞的再生以及提高胰岛素的分泌等。许多新的药物靶点因而被开发“缫阴8窤羧化酶っ赶幌、二肽肽激酶Ⅳ、胰高血糖样肽芴、过氧化物酶体增生物激活受体,取F渲校訢为靶点的药物研究为热点。碾募っ涪二肽肽激酶Ⅳ是一种在多种哺乳动物的组织中广泛表达多功能型跨膜糖基化蛋白,Ⅳ牡チ从个氨基酸组成,分为鼋峁骨域:胞质区⒖缒で、高度糖基化区腚装彼岣患兰州大学硕士学位论文
两种肠降血糖素“。阂雀哐L撬匮的片段,鸵治鸽R—和催化区煌镏旨湔庑┣虻某ざ壬杂胁钜臁?扇苄耐投厶澹材芫酆铣筛叽合物。ü被说囊桓鲇筛叨忍腔桶腚装彼岣患纬傻氖杷螺旋与膜结合,羧基端的丝氨酸蛋白酶区域与妓饷竿础6厶逍问绞瞧产生活性的前提煨投厶逶蚴且恢殖上宋赴钚缘鞍譌口羧峁雇尽管诓溉槎锵低持械纳镅ё饔没姑挥型耆ū蝗啡希毡槿衔它在神经肽代谢、赴罨┫赴肽谄さ母阶乓约癏进入淋巴细胞中起着重要的作用⋯。梢匝杆偾姨匾煨缘牧呀怆牧碸┒说诙坏母彼或丙氨酸残基。它的作用底物包括在免疫应答信号传导过程中起重要作用的。和直鹗怯晌葛つ细胞及赴A擞Υ鹕闳氲奶妓衔及脂肪而分泌的肠降血糖素,在餐后血糖浓度的稳定上起着关键性作用。用餐之后,胃黏膜应激分泌虶,二者作用于胰腺以增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌,调节血糖浓度。而体内的Ⅳ则可将其水解后,产生相应的氨基端切断形式的和唬