文档介绍：华中科技大学
博士学位论文
日本血吸虫感染对乙肝疫苗免疫效果的影响及机制研究
姓名:陈琳
申请学位级别:博士
专业:病原生物学
指导教师:李雍龙
2011-05
华中科技大学博士学位论文
日本血吸虫感染对乙肝疫苗免疫接种效果的影响及机制研究
博士研究生:陈琳
博士生导师:李雍龙教授
华中科技大学同济医学院病原生物学系
中文摘要
流行病学调查发现,在群体接种疫苗时,其效果有时不如预期的理想,特别
在发展中国家,如非洲或东南亚地区,卡介苗和抗 HIV 疫苗很难提供有效的保护
性,其原因除与疫苗质量、接种方式等技术方面的原因有关外,寄生虫感染是影
响疫苗接种效果的主要原因之一,而驱虫治疗后疫苗的保护性效果会显著提高。
寄生虫感染除对卡介苗和抗 HIV 疫苗的保护性效果有影响外,感染血吸虫的人对
破伤风类毒素引起的特异性免疫反应降低也见报道。大部分疫苗免疫效果不佳的
地区、特征性地表现为寄生虫感染高度地域性流行。慢性寄生虫感染引起的预先
存在的 Th2 优势应答可能会对疫苗的接种效果产生不利的影响,而清除寄生虫感
染后,这些影响会消除。
乙型肝炎是一种严重危害人类健康并广泛流行的传染病。我国是乙型肝炎高
发的国家,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)总感染率高达 60%,慢性无
症状 HBV 携带者可能超过 亿,现患乙型肝炎者约为 2800 万人。由于乙型肝
炎尚无有效的治疗药物,因此控制乙型肝炎的主要策略是预防接种乙肝疫苗。尽
管乙肝疫苗免疫接种是预防乙肝最有效的手段,但仍大约有 10%健康受试者在完
成标准化免疫程序后,不能产生足够的抗乙肝病毒表面抗原的抗体(抗 HBsAg
抗体),目前使用的第二代多肽疫苗也同样存在此问题。这些不能产生足够的抗
HBsAg 抗体的人被称为无应答和弱应答者,这部分人群如暴露于 HBV 时,仍为
易感者甚至有可能发展为慢性携带者。因此,乙肝疫苗接种后的无(弱)应答是
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当前乙肝疫苗存在的主要问题之一。流行病学调查证实,我国农村学童乙肝疫苗
接种后,呈无(弱) 应答者平均高达 %,其中男童无(弱) 应答者为 %,
女童为 %,远高于城市学童 5~10%的平均水平。江秀梅等对南平市农村和
城市儿童接种乙肝疫苗后抗体应答状况的调查也表明,地区是影响乙肝疫苗免疫
应答的因素之一,农村儿童的无应答率显著高于城区儿童(p<)。以上资料提
示,农村儿童是乙肝疫苗接种后呈无(弱)应答的主要人群,这种现象是否与寄
生虫感染有关,值得深入进行研究。
血吸虫病是发展中国家,包括我国,广泛流行的感染性疾病之一。血吸虫早
期感染引起的以 Th1 型为主的反应,成虫虫卵后会向 Th2 型反应偏移。大部分疫
苗免疫效果不佳的地区特征性地表现为寄生虫感染高度地域性流行。慢性寄生虫
感染引起的预先存在的 Th2 优势应答可能会对疫苗的接种效果产生不利的影响,
而清除寄生虫感染后,这些影响会消除。
本研究证实,日本血吸虫急性感染期(感染后 2 周)小鼠以 Th1 型应答为主,
IL-2 和 IFN-γ升高,而慢性感染期(感染后 8 周)的小鼠 IL-4、IL-5 升高,呈现
Th2 型优势应答;接种乙肝疫苗后,此原先存在的免疫背景并不能消除或逆转,
与此同时,慢性感染期小鼠接种乙肝疫苗后抗 HBsAg 抗体的产生、特异性抗原
(HBsAg)诱生的 T 细胞增殖均明显低于正常小鼠和急性感染期的小鼠,提示乙
肝疫苗接种效果与宿主的免疫背景有关,在血吸虫慢性感染状态下,T 细胞对乙
肝疫苗刺激的的增殖能力受限,从而影响相关细胞因子的分泌和保护性抗体的产
生。
本研究还证实,感染血吸虫的小鼠经有效的驱虫治疗后,T细胞增殖功能逐
渐增强,Th1型细胞因子分泌逐渐增多,抗HBsAb水平逐渐升高,Th2极化反应逐
渐减弱,至驱虫治疗后12周和16周,上述指标与正常免疫接种组小鼠已无显著性
差异,提示驱虫治疗可有效改善乙肝疫苗的接种效果。
在我国、特别是农村地区,蠕虫感染不仅普遍,而且种类繁多,同时在流行
区还普遍存在重复感染的问题,因此单纯依靠驱虫治疗来提高乙肝疫苗的接种效
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果是难以保证的。为此,本课题还在上述研究的基础上,利用血吸虫感染模型进
一步探讨了用IL-2 代替驱虫治疗的可行性,研究结果显示,1000U人重组IL-2与
乙肝疫苗合用,可诱导出较高水平的抗HBsAb,但IL-2的剂量与作用之间的关系
还需进一步研究。
综上所述,本研究的