文档介绍：学位论文编号&迦;丝嘿妆ん蔚耐五闱瞪苻徒鹗⑶丘慊畋谟と冷志分类号密级——基厦塑副熬援直昌盍堂生徨壁金监窒暄亟±直扭丝堂焐鷌旦答辩日期:毂ぁ斓直昌太堂..甧.....甶...產指导老师姓名:申请学位级别:专业名称:论文提交日期:旦学位授予单位和日期:目答辩委员会主席评阅人年日
穞■■中文摘要仄艘旃姑甘窍赴囊恢趾嗣福ü骺谼分子的解旋、松弛、断裂,然后重新闭合,’使蟹搿⑿薏埂⒏粗频裙δ埽谙赴芷谥形諨的拓扑学的结构。喜树碱是拓扑异构酶匾煨砸种萍粒哂泻芮康目怪琢龌钚浴?用于治疗多种恶性肿瘤,如骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等。但临床研究表明,喜树碱会产生骨髓抑制、呕吐、腹泻和血尿等严重的副作用。此外,其水溶性较差,难以制成合适的剂型,从而使其临床应用受到一定限制。喜树碱在体内存在内酯环形式和羧酸盐形式的平衡。内酯环的结构对抗肿瘤活性非常重要;羧酸盐形式导致抗肿瘤活性降低,并且产生多种毒副作用。人们对喜树碱衍生物的结构进行改造,寻找高效低毒的抗肿瘤喜树碱衍生物。因而喜树碱衍生物成为研究的热点。本论文通过总结已有的喜树碱类衍生物的构效关系,应用合理药物设计的基本原理,设计了以幌彩骷钗T希贐环的灰氡郊柞;⒍,可制成盐酸盐形式,增强其水溶性,有利于药物的吸收和制成各种剂型。药理试验数据表明:与阳性对照喜树碱相比,本论文合成的郊柞;彩碱化合物对人体白血病细胞的细胞毒、人体胃癌细胞.、人体肝癌细胞一㎞人鼻咽癌细胞的都有较强的抗肿瘤活性。关键词:喜树碱:喜树碱衍生物;抗肿瘤活性;合成,一:.
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学位论文作者签名:∥参囊导师签名:荔哙学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解规定,有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允南昌大学有关保留、使用学位论文的许论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。C艿难宦畚脑诮饷芎笫视帽臼谌ㄊ签字日期:年月日签字期:学位论文作者毕业后去向:工作单位:通讯地址:电话:邮编:!猒、
第一部分喜树碱类化合物构效关系的研究进展瓾掣糠⑾,当它们的剂量分别为喜树碱的消化道肿瘤缥赴⒔岢Π⒅背Π、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效,但毒性较大,水溶性较差。为了解决水溶性问题,曾将其内酯环打色素瘤,胃肠癌没有作用,而且在二期临床中发现了严重的毒副作用:包括呕吐碱具有作用于仄艘旃姑窱的作用机制,又重新引起了人们的重视和兴趣,再次成为研究的热点。例如:细胞的复制、转录及有丝分裂中显示重要作用。在天然状态时,肿状态与解旋状态拓扑异构体之间相互转换。更重要的是仄艘旃姑冈诖呋螺旋唇庑保笵分子中的结合位点暴露,从而使参与复制或转录的各种调控蛋白发挥作用。根据作用机制不同,拓扑异构酶分为拓扑异构酶呋疍单链的断裂一再连结反应:先切开双链械囊惶趿矗沽茨┒搜芈菪岚磁∷沙菪姆较蜃6蠼前言,【坑晔状未又泄有珙桐科喜树中分离得到生物碱。由八、五环骈合而成,为喹啉环、肺E┗贰环为吡啶酮结构、肺R桓鼍哂蠸型手性碳的腔邗ィ渲蠥、、环在一个平面上。对小鼠白血病痛笫笸呤习┲⒂忻飨缘囊种谱饔谩瓻等【炕/保园籽2具有与喜树碱相同的抗肿瘤作用。虽然喜树碱对开制成水溶性的钠盐蒲蔚目怪琢龌钚灾挥邢彩骷畹/远裥院、腹泻和严重的膀胱炎。经研究表明,水溶性的钠盐在体内的抗肿瘤活性可能还是在血液中关环转化为喜树碱后再起作用的。但闔仄艘旃姑甘窍赴囊恢只竞嗣福行矶嘤隓有关的遗传功能,是以超螺旋的形式存在,在复制和转录时,仄艘旃姑复呋疍的超螺旋和拓扑异构酶口结合:则同时切断矗挂欢蜠通过切口,然后断端按原位连结而改变某菪刺S捎贒拓扑异构酶具有在各种实体瘤中都比南昌大学硕士研究生论文
这也使之已成为抗肿瘤药物研究的新靶点。喜树碱的作用机制是喜树碱既不与拓扑异构酶ザ雷饔胒浚膊坏ザ烙隓而导致单链断裂。在喜树碱、仄艘旃姑窱和断裂的湫纬傻娜8春物抑制了蚏的合成,同时延长了药物的作用并导致了徊豢赡孀5破坏,最终导致细胞凋亡【俊K淙蝗8春衔锏娜非薪峁够褂写芯浚飧鲎喜树碱作为一个重要的抗肿瘤先导化合物,且有着新的作用机制和广谱性的强效抑制细胞增殖活性,许多研究小组也因此对其进行了深入的研究。经过不懈的努力,设计并合成了一些水溶性较大的喜树碱衍生物,其中许多在年代已进入临床研究。国食品药物管理局糡用于治疗首期化学疗法失效后转移性卵巢癌,这是喜树碱自发现以来取得的最成功的范例,㊣,也在美国进行临床研究,这个化合物在体外没有活性,。