文档介绍：什么是夫妻?什么是家? 脂质体肺部给药的研究进展毕茹,邵伟* (山东大学药学院,济南 250012 ) 摘要: 介绍了脂质体肺部给药的特点和方法, 综述了近年来国内外有关脂质体作为抗生素药物、平喘药物、抗癌药物、多肽和蛋白类药物以及基因药物的载体,通过肺部给药发挥局部或全身疗效的研究,并评价其安全性。关键词:脂质体;肺部给药;药物载体;安全性脂质体的肺部给药历史悠久, 最早曾用于治疗呼吸窘迫综合征。 197 9 年 McCullough 等[1] 发现β- 阿糖胞苷溶液经气管滴注后易迅速从肺中清除, 而其脂质体混悬液却几乎不向其他组织再分布, 并一直维持于支气管空间, 因此早期的研究集中在肺局部疾病的治疗方面。随着基因药物、药用辅料、新装置和新的给药技术的发展, 以及脂质体本身所具有的生物利用度高、不良反应少、可持续缓慢释药的性质,脂质体作为局部或全身性药物的载体进行肺部给药日益受到重视, 现将其有关研究进展概述如下。 1 .脂质体肺部给药的特点肺部给药与其它给药途径相比, 具有以下特点:①给药方便, 主要以吸入方式给药, 患者顺应性强。②吸收表面积大, 吸收部位血流丰富, 药物经空气- 血液途径交换的距离短,速度快。③肺由单层上皮细胞构成, 上皮屏障较薄, 膜通透性高, 可高效递送大分子药物。④能避免肝脏的首过效应, 局部酶活性较低, 尤适宜多肽类及蛋白质等生物药物的给药[2] 。由于呼吸道存在黏液纤毛清除机制, 普通药物停留时间短、易被清除, 需频繁给药(每 6-8h 给药一次) 以维持疗效[3] 。而脂质体肺部给药则可克服以上缺点:①将药物包裹于脂质体中, 可改变药物的药动学性质, 延长药物在作用部位的半衰期, 尤适于局部起效药物。②肺泡表面成分中 85% 为磷脂, 脂质体具有良好的生物相容性。③脂质体可靶向于肺泡巨噬细胞,对脂溶性差的药物可显著提作者简介: 毕茹(1983), 女, 硕士研究生, 从事药剂学研究. Tel:0531-88382731, E-mail:biru_******@. 邵伟,男, 教授. Tel:0531-88382731, E-mail:******@sdu.. 高其生物利用度, 对毒性较大的药物可减少肺部给药时对正常组织的刺激性。 2 .脂质体肺部给药方式的研究 气管内直接滴注给药早期通常采取气管滴注的方式直接给药, 即在机械通气条件下, 将载药脂质体混悬液直接经气管套管注入到支气管内, 注药后立即加压呼吸, 以促进弥散。优点是给药成液滴状, 不会影响脂质体的粒径和包封率。缺点是给药速度快,瞬间滴注药液较多(如在大鼠肺内可达 - ),药物不能完全到达肺泡而被吸收进入体循环;若连续给药易对肺部造成一定程度的损伤。可通过提高载药量、减少给药体积进行缓解,目前也有新型的滴注装置正在进行研究[4] 。 气雾剂给药本法是上世纪八十年代的经典制备方法,又称为定量吸入气雾剂( Metered Dose Inhaler , MDI )。采用加压包装( pressured package ), 由两个气雾室组成, 第一室是一个气雾剂瓶, 装有定量阀门, 含有抛射剂(一般为******烷烃, CFC )及磷脂乙醇液。第二室含水相,装有定量阀门及混合室。阀门装置使定量的有机相及水相在加压下与混合室中混合, 最后抛射到空中成为气雾剂, 药物溶于有机相或水相在此过程中包封入脂质体中[5] 。该法的优点是在抛射过程中形成载药脂质体, 克服了磷脂小囊在贮存过程中的稳定性问题。缺点是喷出粒子的大小较难控制, 大多数粒径较大; 由于其初速度极快( 可达 30m/s ), 故 80% 均会直接喷至口腔及咽部粘膜上,只有 9%-10% 的雾滴进入呼吸道中,难以进入深部; 而且对于水溶性药物包封率较低。另外, 由于 CFC 对臭氧层的破坏作用, 世界各国已签署“蒙特利尔条约”将 CFC 的使用逐渐减少至 2005 年停止;虽然有替代品氢***烷( HFA )面世,其效果不甚理想, 新型抛射剂的质量还有待提高。 混悬液雾化给药载药脂质体混悬液经雾化器( nebulizer )雾化给药是研究最多的部分, 目前主要有喷射雾化器和超声雾化器两种。前者借助气体高速流过毛细管孔并在管口产生负压, 将液体由邻近另一管道吸出, 液体冲击前方的阻挡口被撞击成雾滴; 因仅需患者用潮气量呼吸, 此类雾化器最为常用。后者通过超声发生器薄膜的高频振荡, 使液体分散为雾滴,其大小与振荡的频率呈反比;多数超声雾化器可产生 1μm 左右高密度而均匀的雾滴, 分布可达到末梢气道; 目前研究的新型给药装置可避免由于震动产热影响脂质体的稳定性[4] 。雾化方式可能对载药脂质体的稳定性产生一定影响, 如果该过程中药物迅速渗漏,则脂质体将失去载体的