文档介绍：郑州大学
博士学位论文
新型吡酮酸类化合物的设计合成与活性研究
姓名:田孟超
申请学位级别:博士
专业:有机化学
指导教师:陈荣峰
兼具抗菌和抗肿瘤活性的双前药;一,一一毗酮酸类似物渲鑫N醇南妆ǖ赖男禄衔。卜弧成的化合物具有潜在的开发前景二淮缫灰酮酸酯类新型双前药化合物。向步进行了生物活性测试,结果表明,所设计、合望得到兼具两者特点的新化会物√律细研究了通过酰氯与硫氰酸钠反应制备酰中文摘要三、攀于众多酰基硫脲类化合物有抗真菌,抗病毒,抗细菌等广谱生物活性,方面的研究进展进行了综述分析。向定了以吡酮酸类化合物为研究对象,针对一、对哒墅墼耋些盒塑的盒盛杰垫、药堡适:巨、翅翌钅ḿ敖峁剐奘蔚闹氐阒羧酸的合成方法。,二氯一环郊姿嵛F鹗荚希铣闪吮狙芯克褂基异硫氰酸酯的合成条件,合成了系列酰基异硫氰酸酯中间体,并经加成反应,本文对吡酮酸类化合物的合成、构效关系及其药理活性研究进展进行了综述。对吡酮酸类化合物的合成及双重修饰方法进行了研究,合成了一系列吡酮酸类潜在的抗支原体、抗肿瘤化合物,制备了具有吡酮酸和咪唑双重药效基团的吡该类化合物普遍存在的生物体内吸收度低,抗支原体效果差的缺陷,确定了利用咪唑、酰氯、磺酰氯、氯甲酸酯对吡酮酸类化合物霍然位哌嗪基的唤薪峁剐奘蔚姆桨福苯榛约烈肱K峤峁怪校云诨竦二、详细探索了卜烷基一环一〈哙夯,二氢一谎醮的基本化合物,利用吡酮酸类似物贿哙夯位氮存在的活性氢为反应修饰基点,与酰氯,氯甲酸酯进行肖特一鲍曼酰基化反应,以期改善吡酮酸类化合物的生物利用度和抗菌活性,同时筛选有抗支原体、抗肿瘤活性的毗酮酸类化合物。利用这一设计思想共合成了个蝗〈哙夯而吡酮酸类化合物的抗真菌,抗病毒效果较差,设想将两者有机结合起来,希合成了个鑫醇南妆ǖ货;虼奔柞;一哌嗪基酸类似物。●
其中个未见文献报道。,卜法进行了探索。向毗酮酸类化合物与硝唑类化合物的拼接方法进行了研究。最终选定了在碱硅框化剂存在下用吡酮酸类似物与卜碘乙基一患谆一硝基一咪陕、论文工作期间共合成化合物个,四、对以环氧氯丙烷为连接分子合成具有吡酮酸一咪唑双重药效团分子的合成方唑成酯的合成路线,合成了一系列新型吡酮酸咪唑乙酯类双前药化合物素分析、~、等手段确定了所合成化合物的结构。所合成的个吡酮酸五、合成的化合物经初步体外活性测试,发现由于吡酮酸酯类不具备吡酮酸类抗菌剂所必须的挥卫媵然攵哉瘴锱捣承窍啾染薪档汀?寡嵫蹙;咪畔乙酯化合物均为未见文献报道的新化合物。性正在测试中。、
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第一章吡酮酸类药物研究进展吡酮酸类抗菌药物的历史与现状吡酮酸壮凄低是继磺胺类全合成抗感染抗菌药物之后的又一类疗效优泛用于临床的广谱、高效、低毒且与其它抗生素无交叉耐药的抗感染化疗药物“’。第一阶段亦称为第一代吡酮酸,主要代表结构有萘啶酸和奥啉酸,在活性方面它们仅对大多数革兰氏阴性菌有活性,而对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌抗菌活性较差较好的解决了当时临床上广泛应用的磺胺类药物不断增加耐药株这个难题。但该代酮酸类药物也存在着局限性,主要表现在体内易被代谢和失活,抗菌谱窄,易产生耐药性并有中枢神经系统付作用等缺点,限制了在临床上的使用。有西诺沙星,毗哌酸等。第二代吡酮酸通过结构的改造,增宽了抗菌谱,代谢方面第二代吡酮酸中的吡哌酸具有良好的组织渗透性,在大多数组织中的浓度大于血药浓度,这被认为是位碱性哌嗪基存在的缘故,所以此后吡酮酸类品种均第一阶段吡酮酸的抗菌性能异的抗感染化疗药物。自萘啶酸问世以来,经过三十余年的发展,成为一大类广吡酮酸类药物的研究开发大致经历了四个发展阶段:S肫渌咕刂涿挥薪徊婺鸵┬宰饔谩薄5谝淮镣K崂嘁┪锏某鱿第二代吡酮酸是在第一代吡酮酸的基础上进行了一定的结构改造,主要代表也有较大的改善,俅灿昧肯喽越闲在晃缓懈髦旨钚园被褪嵌哉庖环⑾值募坛小表化脓性链球菌肺炎链球菌表葡菌
囔丽孺面矛————————矿————阋第三代吡酮酸品种有:诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、药性,但对萘啶酸,吡咯酸高度耐药株仍保持很高的抗菌活性4死噙镣酸的结构特征是吡酮酸母核的挥蟹位有碱性哌嗪取代基,故亦称为氟毗在各种组织和体液中均有良好的分布,这些性质使得它们不仅具有广谱活性,且有广泛的适应症。由于它们对包括其它抗生素耐药菌在内的各种病原菌具有广关化学修饰研究,广泛的临床应用研究,深入的作用机制与耐药机制研究的报告,副溶血孤菌猯肠道产气杆菌弗氏柠檬酸杆菌粘质杆菌洛美沙星、芦氟沙星和氟罗沙星K蔷哂泄闫住⒏咝А⒌投尽⒂肫渌生素无交叉耐药等特点。其抗菌谱扩大为肱咚嶂渚哂胁煌耆ń徊婺酮酸。含氟吡酮酸在体内均具有良好的组织渗透性,除脑组织和脑髓液外