文档介绍：大连理工大学硕士学位论文摘要多奈哌齐是一种可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂,可用于治疗各个阶段的(从轻度到重度)阿尔茨海默症,其显示有改善病人的精神状态和保持脑功能活性的作用。目前该药物的临床主要使用口服剂型,如片剂和胶囊剂。调查显示,阿尔茨海默症在65岁以上人群中较为常见,患有此病的病人均需长时间给药进行治疗,而对于这类患者,通常吞咽困难,口服给药顺应性较差,另外由于口服给药造成的血药浓度的剧烈波动,通常还会引起一些令人不舒服胃肠道副反应,如恶心、呕吐等。因此,为了提高患者的顺应性, 有必要研究一种更方便的给药剂型。透皮给药系统是指通过皮肤表面给予药物,药物经由角质层、表皮层和真皮层,最后进入血液循环达到一定的血药浓度,进而对疾病进行治疗和预防。经皮给药具有能够在较长时间内保持相对恒定的血药浓度、减少或消除肝脏首过效应、降低毒副作用、提高患者用药顺应性等特点,这对于不能自主用药的阿尔茨海默病患者是一种理想的给药方式。本文的目的是在前期研究的基础上,以溶解性、释药性、经皮渗透性和稳定性作为考察指标,优化多奈哌齐贴剂处方,以获得能够持续给药5~7天的多奈哌齐贴剂。根据前期基础,考察了脂肪酸酯1和脂肪酸酯2及不同的醇作为促渗剂,对多奈哌齐体外透过及稳定性等的影响,筛选对多奈哌齐有利的酯和醇。使用稳定性加速试验、体外释放和透皮试验考察两种压敏胶对多奈哌齐的溶解性、释药性和稳定性的影响,筛选优化的混胶配比。通过SD大鼠试验,比较多奈哌齐口服给药和透皮给药药动学差异。研究结果表明脂肪酸酯1与脂肪酸酯2的促渗效果相当,脂肪酸酯1的长期稳定性优于脂肪酸酯2,因此选择脂肪酸酯1加入到贴剂中。贴剂中加入一元醇4对于多奈哌齐有明显的促渗作用,但对于多奈哌齐的稳定性、持黏性等方面却有着不利的影响,因此不考虑将醇加入贴剂体系中。使用混合压敏胶DT ,多奈哌齐经皮贴剂中药物浓度超过20%(叭)不产生结晶,贴剂中有关物质的生成量较少且药物的体外经皮渗透速率相对较高,体外小鼠皮率达60%。大鼠药动学实验表明,多奈哌齐经皮给药系统比灌胃给药有更长的fl/2(灌胃组的分别为fl/2l=± =±,±)和药时曲线下面积(AUC,±±,±“), 说明多奈哌齐经皮给药是可行的。关键词:多奈哌齐;经皮给药系统;促渗剂;压敏胶;药代动力学万方数据多奈哌齐贴剂的处方优化及药动学研究 Research on optimization andpharmacokintics ofdonepezil formulation Abstract Donepezil(DPB)is areVersible acetylcholiIlesterase DPB isthe most described pharmaco logical agent forthetreatment ofmild tomoderate to severe Alzheimer’s disease(AD).It also can iⅡlproVe thepatiems’Inental stateand keepmg their braills thedrug dosage forms ofDPB are mailllythrou曲oral admmistration,liI(e Tabts and haVe showed thatAD isthe lTlostco衄on cause ofdememia people oVer 65years oldand itneeds 10ng timefor elderlyalzheimerts patients,they haVe difficuhy swallowing,so admiIlistratmg orallymay lead addition,the Violentfluctuation ofplasma concentration may lead toadverse eVents,so atranSdermal drug deliVery system(TDDS)could becollsidered as anahemative dosagefom can guarantee conStant e脏ctive drug input,reduc