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黄芪;肿瘤;抑制作用;分子生物学;机制
单用顺铂组;而赵莲华等[12]在研究黄芪协同顺铂对BEL27404 人肝癌细胞的杀伤作用时也发现黄芪可以增强顺铂的细胞毒性。
减轻化疗毒副反应,提高机体生存质量 近年来国内外学者提出生物反应调节剂(biological response modifier,BRM)概念,强调在肿瘤放化疗及手术治疗的同时并用BRM,可提高患者的免疫功能,减轻化疗对免疫系统及造血系统的损害,从而提高对肿瘤的治疗效果。黄芪具有扶正固本、补中益气等药理作用,有降低化疗药物不良反应,提高机体免疫功能和改善患者生存质量等作用[13]。韩子敏等[14]研究发现,黄芪对肿瘤患者有免疫功能保护作用,减轻化疗引起的骨髓抑制,增强化疗耐受性。刘兴国等[15]在化疗配合黄芪对口腔癌的肿瘤标志物的影响中研究发现,化疗配合黄芪组患者与单纯化疗组相比,患者进食情况改善,生活质量提高,化疗有效率增加。柏长青等[16]研究发现,对肿瘤化疗患者加用参芪扶正注射液后,患者的白细胞、血小板减少现象和恶心、呕吐反应与单纯化疗组相比有明显改善,表明黄芪有减轻化疗毒副反应的临床疗效。
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2 黄芪抗肿瘤的分子生物学机制
免疫增强机制 一般认为肿瘤免疫反应以细胞免疫为主,参加免疫的效应细胞主要为Th1细胞,如细胞毒性T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等,胸腺与脾脏为主要的免疫器官。而Th2型细胞主要介导体液免疫。Yamamura等[17]研究就发现在基底细胞癌变部位存在Th2型反应增强,Th1反应受抑制的现象。郑春燕等[18]用实验方法观察黄芪对肺癌患者体内Th1/Th2反应状态的影响时发现,黄芪处理肺癌患者外周血淋巴细胞后,Th2型细胞因子IL4、IL6、IL10的表达明显抑制,而Th1型因子IL2的表达明显上扬,说明黄芪能在某个环节阻断Th2细胞活化,使Th细胞分化向Th1方向逆转,增强机体细胞免疫及抗肿瘤能力。研究发现TNF2α是巨噬细胞分泌的一种多肽,具有较强的免疫活性,可通过与肿瘤细胞膜上特异性受体结合而诱导细胞凋亡,以达到抗肿瘤作用。INF
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2γ是作用十分广泛的免疫物质,具有抗肿瘤细胞增殖的作用。许杜娟等[19]在研究黄芪多糖的抑瘤作用及机制时发现,黄芪作用于荷Bel7404癌细胞小鼠后,检测到TNF2α及INF2γ含量增高,说明黄芪有诱导巨噬细胞产生TNF2α及INF2γ的作用。
抑制肿瘤血管生成机制 谷俊朝等[20]研究发现,黄芪多糖可以降低HSP70、VEGF、Bcl2等与肿瘤血管生成存在密切关系的细胞因子的表达。有研究报道COX2超表达在胃癌形成中起重要作用[21],且COX2可诱导血管内皮生长因子如VEGF等的表达,促进肿瘤血管生成。沈洪[8]等研究黄芪对SGC7901胃癌细胞COX1、COX2、VEGF和PGE2表达的影响时发现,黄芪对COX1蛋白和COX2蛋白均有抑制作用,但是对COX2蛋白抑制作用较强。同时黄芪还显著抑制人胃癌细胞中VEGF和PGE2的表达,从而达到抑制肿瘤血管生成、提高机体免疫功能的抗肿瘤作用。
逆转化疗耐药性机制 研究发现P糖蛋白过度表达
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是产生肿瘤多药耐药性的主要机制,这种跨膜转运蛋白可将化疗药物泵出细胞外而减轻药物的毒性作用[22,23]。张隽开等[10]研究发现,黄芪注射液作用于肝癌细胞后P糖蛋白表达明显减少,且P糖蛋白外排功能明显减弱。同时在建立耐药细胞株过程中发现细胞内血红素加氧酶(HO1)表达增加,这可能是肿瘤细胞耐受乏氧的表现。而黄芪作用于耐药细胞株后,HO1 mRNA表达显著下降,HO1含量降低,而肿瘤细胞对化疗的敏感性增强。说明黄芪也可能是通过改