文档介绍：第十三章新药设计与开发
Drug Design and Discovery
第一节药物的化学结构与生物活性的关系
1
第二节先导化合物的发现
2
第三节先导化合物的优化
3
第四节定量构效关系
4
主要内容
第五节计算机辅助药物设计
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新药设计与开发的关键是发现新药,也就是要发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体(new chemical entities,NCE)。
NCE是指在以前的文献中没有报道过,并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。
一个新药从发现到上市主要经过两个阶段,即新药发现阶段和开发阶段。
新药发现(drug discovery)通常分为四个阶段——靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶段。
新药开发(drug development)是在得到NCE后,通过各种评价使其成为可上市的药物。
第一节药物的化学结构与生物活性的关系
structure–activity relationships of drugs
药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质(physicochemical properties),并直接影响药物分子在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)。
第一节药物的化学结构与生物活性的关系
structure–activity relationships of drugs
一、理化性质与生物活性 (physicochemical properties of drugs and their biological activity)
药物在转运过程中,必须通过各种生物膜,才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度,是药物与受体结合的基本条件。
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。
理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。
脂水分配系数(lipid-water partition coefficient)P是药物在正辛醇(1-octanol)中和水中分配达到平衡时浓度之比值,即P=CO /CW,常用logP表示,logP= log(CO/CW)。
logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和,分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响,即logP=∑π(fragments)。
P值越大,则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物,对亲脂性的要求不同。一般来说,脂水分配系数应有一个适当的范围,才能显示最好的药效。例如,中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障,适当增加药物亲脂性可增强活性,降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。
人体70%~75%是由水组成的,人服用药物后可按照稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。
多数药物为弱酸或弱碱,其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。
药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在,以乙酸和甲胺为例,pKa的计算方法为: