文档介绍：仿制药研发思路与策略
1、仿制研发的基本思路与策略
设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路仿制药是对已上市原研药的仿制”自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究，进一步加强了QbD的管理理念，把QbD理念贯穿于工艺设计、工艺确认、持续的工艺确认等各个环节。仿制研发的目标是研究设计出与上市产品具有临床可替代的仿制药及其系统有效的药品质量保障体系。因此，仿制药工艺研究需要在对产品质量概况（
QTPP）以及关键质量属性（CQAs）具有深刻理解的基础上，确认产品的关键质量属性（CQAs），设计产品和工艺以符合CQAs,通过风险评估，了解物料属性和工艺参数是如何对CQAs起影响作用，以降低风险为目标，确立设计空间，确认和控制对产品/工艺产生变异的根源,设定控制空间；通过不断地监控和升级工艺以持续确保产品质量的一致性。
传统的处方工艺研发方法是在经验基础上经过简单试验（或试错）来确定最初的处方和工艺,以使产品达到质量标准的各项要求这种研发理念高度依赖研发人员个人的经验及偏好，处方和工艺的优化和放大高度依赖临床试验样品批次的生产经验，而这些临床样品批次的生产一般都是在固定的处方工艺参数的情况下进行的。因此，传统研发方法也是一个“解决问题”的过程，研发工作集中在解决研制及生产过程中出现并观察到的问题，对尚未观察到的潜在问题则基本未予研究。应当承认，传统的处方工艺研发方法有很长的历史并往往也是有效的，尤其是原料药具有良好的物理化学及药动学性质、制剂的载药量适当、产品适于采用普通的制剂和工艺等情况下，传统的研发思路也是行之有效的。但由于研制过程中生产的批次有限，观察到的问题往往不能涵盖长期商业生产中可能出现的问题，因而传统研发方法缺乏系统性和全面性。
般情况下，已观察到的风险是较高的风险，但不一定是全部的风险。传统的研发思路集中精力于已观察到的风险上，虽然也是一个“基于风险评估”的思路，而且是在处理较高的风险，但不是一个全面、系统的风险控制方法，因为它基本上没有系统分析可能存在的潜在风险，没有考虑到那些尚未被观察到的风险，由于研发中产品生产的批次有限，部分风险很可能因未被观察到而未被考虑，但有可能在未来出现，特别是在比较复杂的产品上，在工艺放大和验证中，以及在长期的商业化生产中更易发生。
应当说，传统的研发方法与QbD理念并不对立：前者是后者一个不完整的部分；QbD建立在传统研发方法的基础上；QbD中的大多数元素都已经存在于传统研发方法中。与传统研发方法相比
,QbD更强调有意识地系统地使用相关要素，而不一定是多做试验。例如：在研发初始即须建立书面的产品目标质量要求；在研发诸阶段须进行质量风险评估并备案；将研发中确定的关键工艺参数与关键物料特性列出并制定控制方案；将怎样实现产品各质量特性的手段系统地列入全面质量控制方案等等。
QbD在制剂工艺研究中包含的基本要素在QbD理念中，将质量控制的重点前置于研发阶段，较传统的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，在对产品及其工艺全面理解基础上，采用风险控制工具识别影响产品CQAs的原材料属性和关键工艺参数、变异来源及控制措施，并依据风险评估结果建立控制策略，确立“设计空间”，设定“控制空间”，以保证产品的质量恒定。因此，
首先定义目标产品的质量概况，可通过原研药说明书、质量标准、文献信息，查询临床给药特点、给药途径、剂型、规格、容器特征等信息，必要时对原研药进行分析“解剖”以获取相关信息，进行前瞻性总结，定义QTPP。在此基础上识别产品关键质量属性，制剂CQAs是指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。QbD下的CQAs应基于临床效果而不仅仅是工艺情况，如溶解性差的BCSH和W类药品溶出度方法和限度应能反映其临床效果，而不是单纯用于评估生产工艺的一致性；杂质可接受限度应根据临床用药的安全性要求或毒性阈值确定，而不仅仅是规模产品的批检验数据。
根据剂型特点、风险等级、原料药性质等情况，以及同类产品研发和生产的经验等来确定研究重点质量风险的内含。如注射剂相对于口服和外用制剂来讲，因直接进入血液循环或直接接触人体组
织，为风险程度最高的剂型，无菌保障、热原、管道滤器等引入的外源性杂质及稳定性和复溶性应是重点考虑的质量风险来源。
(DesignofExperiments，DoE)合理采用系统的、有条理的数理统计方法用于研究确定影响一个过程及其结果的多因素间的关系或相互作用。具体可包括析因设计(Factorial)、Tag