文档介绍：仿制药研发思路与策略
       1、仿制研发的基本思路与策略
       “一致性”是仿制药研发的基本思路
       仿制药是对已上市原研药的“仿制”,自1983年FDA通过的Waxman法案后,各国对于仿制药,不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究,而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准,实现与原研药的临床可替代。因此,仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证:拟仿产品的质量概况,尤其关键质量属性(Critical Quality Attributes,CQAs)包括哪些?仿制药与原研药关键质量属性是否一致?决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些?如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性?如何在产品贮藏过程中保持这种一致?建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性?
       但是,仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。药品的质量不是检验出来的,而是通过科学的设计得以保障和实现的。药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计,形成于药品的生产过程,研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征,通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中,质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量,是质量保证体系的重要组成部分,但不是唯一的;药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等;药
品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。同时,通过研究揭示药品在各种环境因素(如温度、湿度和光等条件)影响下,其质量随时间的变化情况,并由此确立有效期以及贮藏条件,以确保其质量。
       ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念,指出药品的质量不是检验赋予,而是来源于设计,并利用药品研发过程中所获得的信息,在生产过程中进行质量风险管理所获得。在综合国际标准化组织(ISO)质量概念的基础上,结合生产质量管理规范(GMP),在ICH Q10提出了药品质量体系概念,认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。从而在药品的整个生命周期内,理解和认识药品不同阶段的差异、联系以及不同的目标,在基于科学和风险的方法之上,促进创新和持续改进,保障整个生命周期的药品质量。仿制药与原研药的“一致性”需要上述各个环节的求证和保障。
       (Quality by Design,QbD)理念是仿制药研发的有效工具
       与传统的质量管理模式不同,质量源于设计(QbD)理念要求在对产品质量概况(Quality Target Product Profile ,QTPP)以及关键质量属性(CQAs)充分理解的基础上,对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选,并建立设计空间(Design Space, DS),即影响产品CQAs的关键工艺参数范围组合,以此加强对制药过程的理解和控制,确保产品质量的持
续控制。因此,从某种程度上讲,QbD是一个有效的、目标明确的药物研发工具,QbD下的药物研发是基于“质量可以设计到产品中”理念的、动态的、系统的研发过程。QbD管理模式和质控理念在仿制药研发中发挥着越来越重要的作用,在ICH及FDA近年发布的相关技术要求和指南中多已贯彻了QbD理念,FDA仿制药办公室(OGD)在2013年初即要求ANDA按照QbD相关要求提交申报资料。
       QbD是一种系统的药物研发理念,其基本逻辑路径是从预先确定的目标出发,基于科学和质量风险管理,把研究重点放在对产品和生产工艺的理解、设计和控制策略上,明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量,理解工艺变异的主要来源并加以控制。将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中,促进工艺的评估、控制和改进,以持续保证产品质量及其与原研药的一致性。对于仿制药研发而言,QbD的基本逻辑路径可如下所示:
                                                                        图1、QbD基本逻辑路径
       2、工艺设计与研究中的QbD理念
       QbD是基于风险的全面主动的药物研发理念
       工艺研究的主要目的是获得符合目标产品质量属性要求的产品,建立一个能够持续稳定生产出符合预期质量要求的商业化生产工艺。通过研究评估产品的关键质量属性(CQAs),确定CQAs与关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系,评估产品工艺特征并制定相应的控