文档介绍：甲磺酸阿帕替尼简介目录一、药物简介二、研发历程?临床前研究简述?Ⅰ期临床研究简述?Ⅱ期临床研究简述?Ⅲ期临床研究简述三、安全性及管理策略四、逆转多药耐药机制药物简介?通用名称:甲磺酸阿帕替尼片?商品名称:艾坦? ?分子式: C 25H 27N 5O 4S?分子量: ?作用机制:高度选择性竞争细胞内 VEGFR-2 的ATP 结合位点,阻断下游信号转导,抑制肿瘤组织新血管生成?2007 年4月经 CFDA 批准,获得临床研究批件(批件号 2007L00842 ) 甲磺酸阿帕替尼化学结构式 Phase I Phase II Phase III Pre-clinical 阿帕替尼:胃癌、贲门癌阿帕替尼:肝癌( II期完成, III 期已在开展) 阿帕替尼:肺癌( II期完成, III 期已在开展) 阿帕替尼:乳腺癌( II期完成),结直肠癌( II期完成) 完成临床前药理毒理 IND 资料获得 I期临床批件 I期临床研究完成获得 II/III 期临床批件 I期临床研究启动 II期(胃癌)研究完成获批上市 III期(胃癌) 研究启动 II期(肝癌)研究启动 II期(胃癌)研究启动 III期(胃癌) 研究结束 II期肺癌研究启动 2004 药理毒理研究开始阿帕替尼研发历程细胞能量异常抵抗细胞死亡基因组不稳定性和突变持续的增殖信号持续血管生成逃避生长抑制侵袭&转移避免免疫摧毁无限复制促进肿瘤的炎症 Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. 血管生成是肿瘤生长的关键机制血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一细胞能量异常抵抗细胞死亡基因组不稳定性和突变持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成 Clin Oncol,2001;19:1207-1225. Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882. ? VEGF 增加血管通透性,导致纤维基质沉积,诱发结缔组织增生? VEGF 增强肿瘤侵袭和存活能力,发挥肿瘤干细胞作用? VEGF 具有招募调节性 T细胞作用,抑制抗肿瘤免疫反应 VEGF 与肿瘤的关系 Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18. . VEGFR 通路是最重要的血管生成通路血管生成淋巴管生成 VEGF-VEGFR 传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路? VEGF 与 VEGFR-2 相结合通过激活 RAS-RAF-MEK-ERK 和 PI3K 激酶途径,使转录因子激活或降解其 mRNA 使蛋白失活,从而表达其活性。 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006) ? VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。? VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。? VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖,迁移,通透性和生存,在血管发生和血管生成中起首要作用。