文档介绍：阿尔茨海默病
王建枝崔德华晏日强）
A卩与AD
A卩的生成途径及其生物学特性
•提出A卩假说的依据
A卩的神经毒性作用
A卩发挥毒性作用的机制
Tau蛋白与AD
Tau蛋白异常磷酸化机制及其细胞毒性
Tau蛋白异常糖基96和Asp-597间的肽键，而Y分泌酶水解AP的39-43位的任意肽键而产生分子长短不等的完整Ap分子。由于Ap的C-端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水性，所以，C-端越长越易聚合及沉积。
AP在水溶液中以a螺旋、随机螺旋和p片层结构三种形式混合存在。p片层结构是形成AP聚合物必需的结构状态。P片层结构的生成数量具有温度、时间和浓度依赖性。温度升高、放置时间延长和AP浓度增加均可促进P片层结构形成。在溶液的pH值为4-7时，p片层结构最易生成。在AP聚合过程中，p片层结构的AP易形成双聚体，逐步形成寡聚体及中间态的初原纤维（protofibrils），初原纤维仍具有相对可溶性。在此基础上，初原纤维会快速聚合形成不可溶的纤维状（fibrils）沉积。另外，溶液中的a螺旋在一定条件下也可转成p片层结构。某些金属离子，如Zn2+,可加速Ap聚集和沉积。沉积在SP核心和血管壁上的两种Ap的成分不同，前者是42〜43个氨基酸的长肽，后者是39〜40个氨基酸的酸性多肽。
Ap是神经系统所有细胞APP代谢的正常产物。在正常情况下，Ap的产生和降解保持平衡，且体内有一些因素保持AP的可溶性。在家族性AD患者，APP和PS基因多个位点的突变以及ApoE4纯和基因表型均可导致AP的过量产生与沉积，从而造成神经性毒性作用。用突变APPVal642Phe基因转染神经瘤细胞可使该细胞AP1-42产量增高，更易形成不溶性AP纤丝，并逐渐产生SP等病理变化。在两个早发瑞典型AD家族中发现APP770的Lys670Asn和Met671Leu基因双突变,此串联双突变正好位于卩分泌酶的切割位点。将人工构建的此瑞典型突变的APP770基因转染人肾293细胞或M17神经瘤细胞，发现A®的生成比用原型APP770基因转染的细胞增加5〜8倍,释放到介质中的AP增加6倍。说明该突变
AP假说的依据
多数研究者认为，AP在AD发病中起决定性作用，此即“A卩假说”。现将支持这一假说的依据归纳如下：（i）所有AD病人脑中存在的神经斑块主要是由AP构成的。（ii）在体外培养和体内实验中，合成的AP多肽对海马和皮层的神经元都有毒性。（iii）APP基因位于人类21号染色体的长臂上，在中年21三体（唐氏综合征）患者可见典型的AD样神经病理学改变和临床表征，但在一种罕见的唐氏综合征患者（21号染色体APP基因为二倍体而不是三倍体）则不出现痴呆，且这类患者直到高龄死亡时脑内仍未发现AD样神经病理学改变。（iv）在APP基因中，位于AP区域或与AP相邻区域的基因突变可升高AP水平并改变其聚积特性,从而引起早发性AD。（v）PS1和PS2基因的遗传性突变可提高AP42/AP40比值，导致早发性AD且病程进展快。（vi）ApoE的£4等位基因是AD的遗传危险因子之一，84纯合子增加人脑的AP负荷。（vii）含人类突变APP基因的转基因小鼠表现为胞外AP量随时间延长而增高，发生特定的类似于AD的神经病理和行为的改变。
尽管如此，对AP假说仍存在争议。回顾相关研究结果，其主要问题是AP水平或脑内淀粉斑的负荷与记忆和认知损伤的严重程度之间关联性不明确。然而，最近有研究表明，降低患者脑皮层AP水平可延缓记忆和认知能力下降的进程，提示AP在记忆和认知中起作用。
A"的神经毒性作用
导致过氧化损伤AP可导致神经细胞的过氧化损伤，许多抗氧化剂有保护培养的中枢神经细胞及克隆的细胞系免受AP的毒性作用。AD患者超氧化物歧化酶（SOD）、脑葡萄糖一6—磷酸脱氢酶（G6PD）活性增高、谷氨酰***合成酶（GS）活性降低、脂质过氧化物增多，表明自由基和过氧化损伤与AD关系密切。AP介导神经细胞过氧化损伤可能涉及多个途径。如（i）损伤生物膜：AP可诱导产生自由基，从而引起广泛和严重的生物膜损害。AP主要攻击生物膜脂质双层结构的磷脂多不饱和脂肪酸，使其〉C=C＜双键与自由基反应，生成有细胞毒性的脂质自由基和脂质过氧化物。后者又可自动分解形成更多的自由基，作用与其他双键，产生新的脂质自由基，并一次传递成为自由基链式反应。铁、铜等金属离子及其复合物，可加速生物膜的破坏，使膜的流动性、通透性增加，组织水肿、坏死。（ii）破坏细胞内钙离子稳态：AP可在细胞膜双层脂质中形成允许Ca2七进出的通道，导致细胞内钙平衡失调，细胞内钙离子增加导致氧化应激的进一步增强。例如，钙离子介导的磷脂酶活性增加可引起花生四烯酸水平增加，而这一反应的结果产生氧自由基。线粒体内过量钙离子则导