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写在课前的话
据初步统计患阿尔茨海默病的美国人为400万,每年带来的经济损失约为900亿,包括医疗与护理费用,社会效劳支出,生产力的丧失以及早年死亡带来的损失。女性发病率约为男性的一倍(可能是由于女性的寿命比男性长,但女性性别亦可能是一个危险因素)。老年人痴呆病例中,65%以上是阿尔茨海默病。通过此课件的学****使学员充分掌握阿尔茨海默病根本知识和发病机理,为今后进一步研究提供参考。
一、阿尔茨海默病概论
阿尔茨海默病〔Alzheimer’sDisease,也可以简称为:AD〕是一种病变主要发生在大脑的疾病,是由多种因素引起的神经变性疾病。临床上可表现为有进行性大脑认知、识别功能障碍,有明显记忆力降低并伴随个性和行为的改变;视觉空间关系、语言交流能力、抽象思维、学****和计算能力及日常生活工作能力持续下降,严重者可影响患者日常工作和社会活动,并且伴有各种精神病症,如嗜睡、抑郁、焦虑、乱放物品、攻击行为;病变严重并持续开展最终出现痴呆。
阿尔茨海默病是一种病变主要发生在〔〕的疾病。
正确答案:A
解析:阿尔茨海默病〔Alzheimer’sDisease,也可以简称为:AD〕是一种病变主要发生在大脑的疾病,是由多种因素引起的神经变性疾病。
本病发生的原因是因为人的大脑统帅功能发生障碍。在大脑皮质和大脑海马区的神经元细胞外形成大量的b淀粉样蛋白沉积,在大脑皮质和海马的神经元细胞内形成以重要结构蛋白-tau蛋白为主要成分的神经纤维缠结;出现胶质细胞的炎症反响和大量神经细胞消失。在阿尔茨海默病患者的大脑检查中可见大脑明显萎缩、沟回增宽、脑室扩大和重量减轻,神经组织结构和功能发生严重破坏。
解析:左图为正常大脑,右图为AD大脑
总而言之,阿尔茨海默病是由多种因素引起的神经变性疾病。主要病症有进行性大脑认知、识别功能障碍,明显记忆力降低并伴随个性和行为的改变;伴有各种精神病症,这种脑功能障碍持续开展到一定严重程度可出现痴呆。主要病理特征为:〔1〕在大脑皮质和脑海马区的细胞外形成大量的淀粉样蛋白沉积形成的老年斑;〔2〕神经元细胞内形成Tau蛋白为主要成分的神经纤维缠结;〔3〕出现胶质细胞增生的炎症反响和大量神经细胞消失,大脑明显萎缩。
神经变性疾病中阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,“AD〞)、皮克病(Pick’sdisease)、路易体病〔LewyBodiesDisease〕、帕金森病(Parkinson’sdisease)、额-颞叶痴呆/与17号染色体有关的帕金森样病(FrontotemporalDementiaandParkinsonismLinkedtoChromosome-17)、亨廷顿病〔Huntington’sDisease〕等都可能会开展为老年痴呆。其他可以出现痴呆病症的疾病还有:蛋白感染性疾病〔Cretzfeld-JacobDisease〕、病毒感染性疾病、酒精中毒、特定元素缺乏、脑血管病以及高血压病和糖尿病等。在所有这些引起痴呆病症的疾病中,阿尔茨海默病所占比例最大,约为整体的55-65%。
解析:各种老年痴呆症的患病比率分布
阿尔茨海默病的流行病学方面,现在患阿尔茨海默病的人越来越多,首先是因为很多疾病发病的时间是有年龄特征的,只有当人类寿命到达一定阶段,其免疫、生命代谢功能活动发生了特定的改变时特定的疾病才会出现。阿尔茨海默病发病人数增多正是随人类寿命的正常延长到60岁以后才有了时机显现出来。而从前人类平均年龄尚未到达患阿尔茨海默病发病的特征年代,因此从前缺少阿尔茨海默病发病的顶峰时机。这就是说,当人类社会的寿命正常地延长后,在一定年龄阶段出现的疾病才有可能在人间显现出来。其次是由于人类医学水平的提高,在解剖学、免疫学、生化学、影像学等技术开展后,才使人类得以将这个疾病与其它疾病区分开、辨识出来。
目前全世界阿尔茨海默病人数在增加,据统计,患者通常以每二十多年翻一番的速度增长。1980年,美国只有250多万阿尔茨海默病患者,2005年有450多万,年死亡约10万人,预计2050年将影响到1400万人。目前全世界约有1700-2500万阿尔茨海默病患者,预计2050年将影响到近亿人。在美国,阿尔茨海默病已经成为第六位死亡原因。在兴旺国家,阿尔茨海默病已成为最常见的原发性功能退化的老年病。随着对肿瘤疾病的逐步认识和攻克,目前在西方国家里有从大C病〔Cancer〕向大A病〔AD,阿尔茨海默病〕开展的趋势。
解析:阿尔茨海默病增长趋势
我国流行病学资料说明:我国65岁以上老年人痴呆患病率3-5%,我国60—%,70—%,80岁以上为20-40%。我国目前已有阿尔茨海病患者超过600万,约占世界患病人数1/4。
解析:中国阿尔茨海默病患者占世界患者比例
阿尔茨海默病的对社会的危害在于其影响面巨大。由于病程较长,阿尔茨海默病不光影响被诊断的患者自己,不仅可以拖垮患者本身、还可以拖垮整个家庭,甚至牵连社会和经济。
阿尔茨海默病的分类主要分为两类,分别称为家族性阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海默病。据统计,1-5%的患者有家族史,家族性阿尔茨海默病的家族成员中有明确变异的基因遗传,称为家族性阿尔茨海默病或遗传性阿尔茨海默病。家族性阿尔茨海默病常于50~60岁发病,一般有遗传家族史并表现为常染色体显性遗传。95-99%阿尔茨海默病患者没有家族史,称为散发性阿尔茨海默病。
1901年11月25日,德国医生阿洛依斯•阿尔茨海默〔AloisAlzheimer,1864-1915〕在德国法兰克福医院收治了一名51岁的女性患者名叫奥葛斯特•D。该患者近记忆力减退,失语,定向力差,有听幻觉,妄想、偏执,并患有进展性的神经精神障碍。患者于1906年4月8日因连续数月发生褥疮,最后以高烧达40摄氏度,双下肺肺炎,败血症、肾炎,脑积水,感染而去世。,发现大脑皮层有很多脑神经纤维缠结和栗粒状斑块。阿尔茨海默医生将此发现以摘要形式发表在1906年Tubingen会议上,又在1907年第37届西南德国神经科医生会议上较详细地报道了这一病例。虽然其他医生如Fischer医生〔1907年〕和Bonfiglio医生(1908)等人也分别发表了与阿洛依斯•阿尔茨海默类似的患者病例报告,但当时在神经和精神学界非常权威的专家Kraepelin在1910年出版的第八版神经病学手册一书中,第一次称此病为Alzheimer’sdisease〔阿尔茨海默病〕。其著作中‘阿尔茨海默病’的提法被沿用至今。
阿尔茨海默病病程较长,可以从数年到数十年,大致是三个阶段:第一阶段,属于轻度病情阶段,患者在疾病初期呈记忆力减退,活力和自主能动性差,空间感觉差,情感、个性改变,判断能力差,日常家务处理时间延长,付款计算常出错。此阶段应当采取积极的治疗措施,阻止病情进一步开展。第二阶段,属于中度病情阶段,虽然仍可以独立地完成任务,但复杂任务需要帮助。患者的语言、运动能力损害,近记忆力损害加重,对客观物体识别,家庭成员和较好朋友的辩识出现困惑,易重复做同样动作和话语,夜间活动增加,常找不到正确词语来表达自己,爱编造故事,读写困难,买东西常忘记付款,当患者意识到此点时,更易于激怒、抑郁,经常地无故疑心、疲劳和流泪。此阶段治疗仅为对症,已经难于从根本上逆转病情。第三阶段,属于重度病情阶段,此时患者体重减轻,生活很难自理,难于与人交流,大小便失控,抓握物品和吞咽困难。患者丧失行走、坐、微笑、抬头、咀嚼、吞咽能力,无辨人能力,大小便失禁,卧床不起,易于感染肺炎及其它疾病而死亡。由一个有鲜活个性的生命逐渐变成一个有至亲都不能识别的僵化无助的患者,后果是极为严重的,令所有亲人和朋友痛心。目前对此阶段的治疗收效较低,属于终点阶段。
常见的高风险因素有:
1〕高龄,年龄一直被认为与阿尔茨海默病的最相关的因素,随着年龄的增长,阿尔茨海默病患者可呈指数型增长。
2〕性别,女性多于男性。65岁以上妇女患阿尔茨海默病通常比年龄相匹配的男性高2~3倍。据统计,临床上表现为阿尔茨海默病的女性明显高于男性,其原因可能是绝经期的女性雌激素降低,增加了女性的发病率。
3〕头颅外伤史,医学上称之为脑外伤或颅外伤。早年不慎头部遭受外伤,无论有丧失意识(昏迷)的脑震荡还是无意识丧失的脑外伤史者,都容易患痴呆。头外伤后可导致脑内Aβ淀粉样斑块易于形成,可提高患阿尔茨海默病的患病概率。
4〕遗传性易感基因:目前研究的比拟多的是载脂蛋白E的等位基因。载脂蛋白E是一种富含精氨酸的碱性蛋白,是血浆载脂蛋白一个重要组成局部,存在于多种脂蛋白颗粒中,是参与胆固醇代谢的重要血清脂蛋白,ApoE基因位于第19号染色体上。ApoE有3种等位基因变异体,有载脂蛋白E2、载脂蛋白E3、载脂蛋白E4三种等位基因,分别由第19号染色体长臂上的等位基因ε2,ε3,ε4转译而来,可产生6种基因型。带有两个载脂蛋白E4等位基因的人即称为载脂蛋白E4/4型,ApoE4等位基因与阿尔茨海默病的发生显著相关,是发生阿尔茨海默病的危险因素〔约60%〕,ApoE2那么有保护作用。家族性阿尔茨海默病〔FAD〕的研究结果对发病机理的启发非常重要。
家族性阿尔茨海默病患者有明确的基因异常位点,如β淀粉样前体蛋白〔APP,位于21号染色体〕,早老蛋白1(位于14号染色体〕,早老蛋白2〔位于1号染色体〕等等基因。这些基因的突变和异常排列可促进b淀粉样蛋白沉积并最终导致神经元死亡。如b淀粉样前体蛋白基因突变可导致b淀粉样蛋白产生过多,产生过多的b淀粉样蛋白不断地沉积在布满神经的大脑里,就像在一个高速公路上突然间持续不断地出现大量汽车,杂乱无序的拥堵及代谢废物污染可以对公路的设施及运输能力产生消灭性的影响;早老蛋白1基因异常参与神经炎斑和神经纤维缠结的形成,亦促进b淀粉样蛋白沉积。在已发现的4个阿尔茨海默病基因中,β淀粉样前体蛋白〔APP〕、早老蛋白-1〔PS1〕和早老蛋白-2〔PS2〕的突变都可导致Aβ的增多,ApoE4那么影响Aβ的沉积,基因异常削弱老年大脑神经原纤维保护能力,大脑中形成更多不溶性斑块,破坏大脑组织正常功能。
5〕吸烟是引起心脑血管病和阿尔茨海默病的危险因素。
6〕高脂血症及高血压,中年期高脂血症能增高痴呆或轻度认知损害的发生率。除能通过导致动脉粥样硬化和增高脑血管病例如中风的发生率影响痴呆风险之外,高脂血症还可直接影响β淀粉样蛋白的代谢。β淀粉样蛋白是公认的阿尔茨海默病的危险因素,它沉积在神经元外,形成老年斑;在神经元内,与tau蛋白过度磷酸化,形成神经纤维缠结有关。另外,长时间静坐和经常摄取一些高热量,高脂肪的饮食也会增加阿尔茨海默病的发病几率。
7〕低教育,教育程度与痴呆的关系是近年来对痴呆危险因素的研究中结论较明确、结果较为一致的观点。受教育的文化程度低与智能下降相关。
8〕糖尿病,长期患糖尿病,是目前的阿尔茨海默病的最危险因素,糖尿病能促进脑老化,病人常有轻、中度认知功能损害。在出现认知障碍前,即使核磁共振检查正常,仍可出现额、颞叶局部脑供血缺乏,这与阿尔茨海默病发病前的情况类似。糖尿病鼠实验可见大脑海马神经元出现轻度变性及明显的微管断裂甚至溶解现象。神经生长因子、神经营养因子和合成乙酰胆碱的酶表达下降,产生老年斑的ß-淀粉样肽增加。
9〕心脏病,心肌梗死、心房颤抖和充血性心力衰竭是阿尔茨海默病的明确风险因素。在接受冠状动脉旁路移植术的患者中,接近半数患者在出院时存在认知功能减退,并持续数年。
10〕微量元素〔如铝等〕报道铝等金属离子对Aβ淀粉样蛋白寡聚化及在老年斑中的积累起促进作用。其确切的病因还在研究探索中。
阿尔茨海默病的流行病学有何特点?常见的高风险因素有哪些?
二、阿尔茨海默病发病机理
距首例阿尔茨海默病报道岂今已整整100多年了,随着阿尔茨海默病发病人数增加,人们对阿尔茨海默病发病的机理研究日益重视。机理研究是临床治疗的根底,是诊断、治疗和预防的重要突破点。机理研究可为临床治疗和诊断提供线索,对疾病机理的了解有助于临床医生对病人给药的思考和治疗手段的创新,特别是当这个疾病尚没有根治的方法时。
探索机理研究的方法有多种,常见的方法有:1〕通过生化、分子生物学等实验手段将神经病理的损伤成分提取出来,鉴定出主要成份,并追踪这些成分以得到新线索信息;2)通过对少见的家族性疾病的遗传变异调查发现基因异常;在多数情况下,追踪到的有缺陷的基因的异常一定会提供神经病理损伤的主要产物的信息,也可提供缺陷的基因异常表达的影响因素信息,通过分析这些信息来揭示发病机理。
到目前为止,阿尔茨海默病发病的分子机制依然不清楚,因此人们根据大脑实验研究和转基因动物大脑实验研究所见提出了很多学说,如Aβ级联反响学说、Tau蛋白代谢异常学说、神经细胞轴突转运障碍学说、胆固醇变化学说、自由基损伤学说、钙离子通道受损学说、炎症反响学说以及胆碱能损害学说等。随着研究的不断深入,有的学说得到了许多科学家的认同。下面主要介绍以下几种学说:
〔一〕Aβ级联反响学说
解析:AmyloiddepositsinADbrain
从临床病理看到,患者大脑皮层及海马区的神经元胞外积累并形成了大量的以ß-淀粉样蛋白积聚为主而成的老年斑(senileplaque,SP)。ß-淀粉样蛋白也叫Aβ。这些形成的斑块为研究人员追踪神经损伤提供了重要的线索。首先在病理现场能够追踪到的物质是ß-淀粉样蛋白形成的斑块。当看到了病理表现之后,继而要问:为什么大脑中ß-淀粉样蛋白的生成增加?或者为什么它的去除发生障碍?能否在医学实践中找到减少ß-淀粉样蛋白的生成或增加其去除能力的生物代谢途径呢?
首先要了解ß-淀粉样蛋白的形成,人体内有一种蛋白质叫做β淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP),是Aβ的前体物质。β淀粉样前体蛋白是一种单次跨膜蛋白质,其基因位于第21号染色体上,在体内各种组织广泛存在,其表达量受细胞的发育和生理状态影响,一般在脑组织的表达最高。
通过体内分泌酶的处理,β淀粉样前体蛋白可以被切割成小片段。不同酶的切割可以使β淀粉样前体蛋白切成不同长短的小片段。在蛋白质的生物合成中,常常需要一些生物酶,像剪刀一样对蛋白进行剪裁,使蛋白能够成熟并获得活性。能够剪切β淀粉样前体蛋白并产生ß-淀粉样蛋白〔与阿尔茨海默病发生与否相关〕的生物酶主要有三种酶:α-分泌酶,
β-分泌酶和γ-分泌酶,它们在阿尔茨海默病发病中起到非常重要的作用。所以这些分泌酶本身的正常活动是很关键的。α-分泌酶是对淀粉样前体蛋白进行剪切的一组酶,α--分泌酶可在APP蛋白的687位点切开APP蛋白,释放出可溶片段APPSα。β-分泌酶是与β淀粉样肽产生相关的一组分泌酶,是一种固定于膜上的新型天冬氨酸蛋白酶,也被称为BACE(βsiteAPPcleavingenzyme),由约501个氨基酸残基组成。γ-分泌酶也是与b淀粉样肽产生相关的一组分泌酶,是由早老蛋白,nicastrin,Aph-1和Pen-2等蛋白组成的复合体。
在不产生淀粉样斑块生物代谢途径中,淀粉样前体蛋白由α-分泌酶裂解成胞外区的可溶性的APP肽〔sAPPα〕和C末端的83个氨基酸的片段〔C83〕。释放出可溶片段APPSα,也就是说,如果由a分泌酶裂解APP,b淀粉样肽就不会生成,这样阿尔茨海默病就不容易发生。在产生淀粉样斑块生物代谢途径中,淀粉样前体蛋白由β-分泌酶和γ-分泌酶在不同位点裂解成片断,产生b淀粉样肽。b淀粉样肽先是由β-分泌酶在淀粉样前体蛋白671位点切开,生成Aβ的N端,再被γ-分泌酶在713-716附近位点裂解,生成Aβ的C端,产生Aβ。b
淀粉样肽主要以两种形式存在,即Aβ40和Aβ42两种多肽片段,由40~42个氨基酸残基组成,Aβ42容易在多肽链间形成β-折叠结构的积聚物,形成Aβ寡聚体,容易聚集,具有强的细胞毒性。如果脑中存在过量的Aβ可能会导致氧化损伤、神经毒性、线粒体功能障碍等。Aβ可以与血红素结合,过量的Aβ导致游离的血红素缺失,进而使线粒体中过氧化物释放增多,从而引起一系列的氧化反响。当a分泌酶活性相对减弱而β/g分泌酶活性相对增强时,可导致β淀粉样蛋白产生过多。而β淀粉样蛋白产生过多但降解和去除减弱时,大脑中的β淀粉样蛋白产生和去除的平衡被打破,β淀粉样蛋白斑块就易于形成。
解析:β淀粉样蛋白产生和降解〡去除的平衡
对神经细胞产生毒理作用的物质是Aβ斑块本身还是Aβ形成斑块之前的结构,这是关键的环节。Aβ的存在形式有单体、低分子量的寡聚体〔二聚体和三聚体〕、大的球形聚合体和淀粉样斑块。与淀粉样斑块相比,非纤维状的Aβ聚合体是造成阿尔茨海默病患者神经元功能障碍和记忆力衰退的主要原因,当然淀粉样斑块也可造成神经炎症等功能障碍。
正如前面所述,Abeta42寡聚体是由β淀粉样前体蛋白经过酶解加工而来。它们有不同分子量大小或成熟程度,从二级结构来看,包含α-螺旋、β-片层和无规那么卷曲,各种成分含量有所不同,总体趋势是β-片层结构含量增加。依照聚合程度不同,可跨越从2-8聚体至20-40聚体的范围。利用电子显微镜、原子力显微镜和构象特异性抗体可以从不同角度观察识别Abeta寡聚体的结构特征。用一种新的高分辨率原子力显微镜技术可以观察到,在体外,Ab42极易形成寡聚体。在适当处理条件下,Ab42短时间内可形成低分子量寡聚体,3-5个nm左右大小;随后逐渐观察到5-10nm大小的寡聚体;然后就可以看到40nm以上的高分子量寡聚体或原纤维。从低分子量寡聚体到高分子量寡聚体,到原纤维、纤维形成是一个渐变过程。当某种病理条件发生时,β淀粉样肽沉积开始形成。在形成过程中,多肽分子首先形成寡聚体。然后转变为规那么的折叠结构,进而组装形成淀粉样纤维。很多因子参与有助于促进这一转变。目前,Abeta寡聚体被认为是引起阿尔茨海默病早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。