文档介绍：1954 1956 1959 2000 2021
盐酸左，也可治疗包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病；
与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的抗生素低。
左氧氟沙星的优势：
第七页，共三十三页。
自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。
至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80％。
虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药〔如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星〕的挑战，但迄今为止仍屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的“半壁江山〞。
左氧氟沙星的市场状况：
第八页，共三十三页。
拆分法
不对称复原法
手性池法
2 合成路线评价
第九页，共三十三页。
拆分法
氧氟沙星拆分
氧氟沙星
左氧氟沙星
1
(S)-1
第十页，共三十三页。
中间体拆分〔1〕
2
3
4
5
6
(S)-6
第十一页，共三十三页。
(S)-6
(S)-1
7
8
第十二页，共三十三页。
中间体拆分〔2〕
2
3
9
(S)-6
(S)-9
(S)-10
第十三页，共三十三页。
不对称复原法
3
4
11
12
13
14
(S)-6
(S)-1
Route I
第十四页，共三十三页。
(S)-1
4
(S)-15
(S)-16
(R)-16
(R)-17
(S)-6
Route II
第十五页，共三十三页。
手性池法
(S)-2-氨基丙醇
18
19
20
21
22
Route I
第十六页，共三十三页。
22
23
24
25
26
(S)-1
第十七页，共三十三页。
Route II
19
27
23
25
第十八页，共三十三页。
(R)-1,2-丙二醇
2
(S)-6
28
29
30
31
(S)-1
第十九页，共三十三页。
3 工艺改进研究
第二十页，共三十三页。
逆合成分析：
A
A
A
B
D
A
B
D
B
B
C
C
C
C
AB环构建策略
B+A环构建策略
第二十一页，共三十三页。
19
32
27
23
25
26
(S)-1
(S)-
第二十二页，共三十三页。
Step 1
19
27
32
于三颈瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯32〔50 g, mol〕、三乙胺〔40 g, mol〕，在室温下，滴加新制备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19〔75 g, mol〕与甲苯80 mL的混合液。滴加完毕，继续搅拌10分钟，再升温至90－95℃反响2小时。反响完毕，降温至30℃，得到27的甲苯溶液，备用。
第二十三页，共三十三页。
Step 2
27
23
于上述27的甲苯溶液中，参加(S)-氨基丙醇〔 g, mol〕，于80-85℃下反响2小时后降温至30℃，缓慢参加浓盐酸调节pH至6，分层，有机层水洗，无水硫酸钠枯燥，旋除溶剂得23的粗品，备用。
第二十四页，共三十三页。
Step 3
23
25
反响瓶中参加DMF 170mL、KF 27g，加热回流。在2小时内滴加23的DMF溶液60mL。滴加完毕，继续回流2小时。反响完毕，减压回收DMF。剩余物中参加水120mL，搅拌15分钟。过滤得类白色粉末即为产物25，以酰氯19计算，收率82-83%。
第二十五页，共三十三页。
反响机理：
芳环亲核取代反响
常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、氢化钠、DBU等。
第二十六页，共三十三页。
Step 4
在搅拌条件下，三口烧瓶中依次参加左氧氟环和酯25〔50 g, mol〕、冰乙酸150 g、硫酸〔10 g, mol〕、水120 mL，加热回流4小时。反响完毕，冷却至室温，过滤、滤饼用水洗涤，再用甲醇80 mL洗涤至类白色，于90-110℃烘干，得白色结晶粉末即为左氧氟酸26，收率96％。
25
26
第二十七页，共三十三页。
反响机理：
酸性水解。
假设碱性条件下会发生芳环亲核取代反响，从而得到脱氟的副产物。
第二十八页，共三十三页。
Step 5
26