文档介绍：第三十六章β-内酰胺类抗生素
内蒙古医学院药学院
常福厚
β-内酰胺类抗生素(β-lactm antibiotics)系指化学结构中含有β-内酰胺环的一大类抗生素。
其抗菌活性强,毒性低,构效关系明确,品种多,抗菌范围广,临床疗效好。
这类抗生素共分三大类:青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。其抗菌机制均系抑制细菌细胞壁的合成。
第一节青霉素类
青霉素类(penicillins)自40年代投入使用以来,一直是应用广泛和重要的一类抗生素。
青霉素类的基本结构是由母核6-氨基青霉烷酸(6-amino-penicillanic acid,6-APA)及侧链组成,6-APA是由一个噻唑环(A)连结β-内酰胺环(B)组成,β-内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构。
侧链上的R经化学结构改造接上不同基团,形成各种半合成青霉素类。见图36-1。
这类半合成青霉素类由于具有不同的侧链结构,因而在抗菌活性、药理学特性以及对灭活青霉素的酶(β-内酰胺酶)的敏感性都有很大的差别。
一、天然青霉素
青霉素 pemicillin G,又名苄青霉素benzyl penicillin
是从青霉菌培养液中提得。青霉素G钾或钠盐的干燥粉末性状稳定,可在室温中保持数年而仍保留抗菌活性。但溶于水后则极不稳定,易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子等分解破坏,且不耐热,在室温中放置24h,大部分降解失效,故应在临用前配成水溶液,并立即用完
【药动学】
口服易被胃酸破坏,吸收少而不规则,肌内注射吸收迅速而完全,,主要分布于细胞外液,并能广泛分布于全身各处,但在各部位、组织中的浓度有较大差别。
青霉素G约60%与血浆白蛋白结合,肝、胆、肾、肠道、精液;关节液及淋巴液中均有大量分布,青霉素脂溶性低,进入细胞内较少。房水与脑脊液中含量也较低,但脑膜炎症时较易进入,一般可达相当于血浆5%的浓度,因此对于敏感菌株有显著效果。
【药动学】
青霉素主要以原形迅速经肾排泄,其中10%经肾小球滤过排出,90%经肾小管分泌排出, t1/,无尿患者可延长达10h。丙磺舒可与青霉素竞争从肾小管分泌,从而阻碍青霉素及酸性代谢物等自肾排出。两药合用时能提高青霉素的血药浓度,延长维持时间。
【药动学】
为了延长青霉素的作用时间还可采用复合混悬剂如普鲁卡因青霉素(Procainepenicillin G),苄星青霉素(benzathinepenicillin G;长效西林bicillin),它们肌注后在注射部位缓慢溶解吸收,前者一次肌注40万u可维持24h,后者一次肌注120万u可维持15天,但二者血药浓度低,只用于轻症病人或风湿病患者预防细菌感染。
【抗菌谱及临床应用】
青霉素主要作用于革兰氏阳性细菌、阴性球菌及螺旋体。大多数革兰氏阴性杆菌对青霉素G不敏感。青霉素对阿米巴原虫、立克次体、真菌及病毒完全无效。
青霉素为治疗溶血性链球菌感染,敏感葡萄球菌感染,草绿色链球菌感染,肺炎球菌感染,革兰氏阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体,梅毒螺旋体;回归热螺旋体及放线菌病等的首选药。
【抗菌谱及临床应用】
革兰氏阴性球菌中,青霉素G对脑膜炎双球菌有效,但青霉素G不能根除脑膜炎球菌的带菌状态,因此不宜用于流行性脑膜炎的预防。
在已知流行株对磺胺类敏感时,可采用SD或SMZ 。如为耐SD菌株则宜用利福平。
而越来越多的淋球菌对青霉素产生耐药。
此外,还可用于预防感染性心内膜炎的发生。在治疗白喉及破伤风时,因青霉素对其所产生的外毒素无效,应合用相应的抗毒素。
【抗菌作用机制】
青霉素与其他β-内酰胺类作用机制均相似。其作用的靶分子是一系列存在于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs),系为分子量4~12万的膜蛋白,高分子量PBPs(6万以上)是球菌的主要PBPs,低分子量(6万以下)是杆菌的主要PBPs。