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鉴于目前在研项目的原料+制剂主要集中在化药3+3类(先报临床后报生
产);化药4+4类(先报临床后报生产);化药3+6类(原料直接报生产);化药
6+6类(仿制药),特制订原料的申报流程如下:
化学分类
申报阶段
核查单位
准备原料
化药3+3类
化药4+4类
报临床
省局受理后,市局研制现场核查,不抽样
小试4〜6批;
中试3批;
工艺验证3批;
临床试验
生产1批原料,用于
临床用制剂样品的
试制。
报生产
省局受理后,市局报生产研制现场核查,抽
3批样品;批生产之前,国家局药品认证管
理中心进行生产现场检查,并抽取1批样品。
不改处方:工艺验证3批;国家局生产现场
1批
改处方:
小试4~6批;
中试3批;
工艺验证3批;
国家局生产现场1批
化药3+6类
报生产
省局受理后,市局报生产研制现场核查,抽
3批样品;批生产之前,国家局药品认证管
理中心进行生产现场检查,并抽取1批样品
小试4~6批;
中试3批;
工艺验证3批;
国家局生产现场1批
化药6+6类
仿制药
省局受理后,省局进行生产现场核查,原料
和制剂都要动态生产3批
小试4~6批;
中试3批;
工艺验证3批;省局生产现场3批
一)化药3+3类(包括化药4+4类)新药申报程序
报临床:
阶段
准备的实验内容
备料
备齐小试、中试、工艺验证所需物料(根据需要小试、中试、工艺验证可分开备料),进厂后,经分析中心检验并出检验报告后,开领料单领取。
小试
原料工乙需要一般4〜6批左右的工乙摸索,取后的一个小试工乙为取终的确定工艺(尽量跟中试、大生产工艺一致,只是设备、规模的大小差异)其中需要的中间体、粗品检验按当天的时间真实检验,同时撰写相关记录(仪器使用记录、设备使用记录等)。
小试工艺确定后,检测含量、有关物质、溶剂残留、水分等指标,送1g左右原料(含F、Cl、Br、I等有机卤素需2g)给制剂实验室做结构确证。同时,给制剂实验室提供小试原料供制剂小试摸索。
小试原料用途:结构确证;制剂小试摸索。
中试
备齐物料、进厂后,经分析中心检验并出检验报告后,开领料单领取。物料要有发票、厂家检验报告,冋时,索取厂家的起始物料的合成工艺(起始物料合成工艺所用溶剂也可)。生产三批中试规模的样品(具体批次量可跟制剂实验室协商),其中需要的中间体、粗品检验按当天的时间真实检验,同时撰写相关记录(打印版批生产记录、仪器使用记录、设备使用记录等)。
中试工艺合格后,提供给制剂实验室做原料的质量研究、稳定性考察;做三批中试规模的制剂,同时提供原料合成工艺做原料的溶剂残留。
中试原料用途:原料的质量研究、稳定性考察;三批中试规模制剂;如资料所需,还需提供部分原料做药效、药代、药理等相关实验。
工艺验证批:(核杳重点)
物料:厂家的发票、供货协议、起始物料的合成工艺(要不到所用溶剂也可)、厂家检验报告。进厂后,经分析中心检验并出检验报告后,开领料单领取。
中试原料稳定性考察6个月后,准备物料(准备同小试,也在研发初期一次备齐,也可分开备料),生产三批中试或车间规模的样品(具体批次量可跟制剂实验室协商)进行工艺验证,其中需要的中间体(要建立中间体的内控标准)、粗品检验按当天的时间真实检验,同时撰写相关记录(化药8号资料,
打印版批生产记录、工艺验证方案和报告、仪器使用记录、设备使用记录等),同时分析中心出检验报告(申报资料需要)。
★重点:起始物料所有证件;撰写8号资料;建立中间体内控标准;统计工艺所需物料和溶剂用的厂家、执行标准。
工艺验证批原料用途:进行工艺验证(申报资料所需)、分析中心出检验报告(申报资料所需)、制剂工艺验证、样品留样(核查所需)。
市局核查
资料申报,省局受理后,5日左右,市局进行药物研制情况及原料资料的现场核查。
临床试验
原料+制剂获得临床批件后,生产一批原料,用于临床用制剂样品的试制。
报生产
阶段
准备的实验内容
工乙验证批
如果报生产工艺同报临床一致,直接生产三批工艺验证批样品(要求同报临床工艺验证批),〜。
如果报生产工艺同报临床不一致,需继续重复小试、中试三批、工艺验证三批的流程,〜。
国家局核查
批生产之前,国家局药品认证管理中心进行生产现场检查,并抽取1批样品
(二)化药3+6类新药申报程序
实验阶段
需要项目组完成的内容
小试
①报计划购买小试所用起始物料
②开领料单(物料进厂检验合格入库后),从仓库领取合格的起始物料、溶剂
③进行小试摸索,同时如实规范书写小试试验记录(失败的批次也要写上)
④准备结构确证用样品(小试最后一批),送制剂实验室,要求提供样品详细的精制方法、纯度(含量、有关物质等)、水分、批号,所有的谱图要求真实。
⑤一般要求所有的工艺路线和工艺参数在小试阶段确定。
中试
①小试合格后,报计划购买三批及以上中试所用起始物料(购买物料时计算数量,不确定时与制剂实验室协商)
②开领料单(物料进厂检验合格入库后),从仓库领取合格的起始物料、溶剂
③进行中试放大,同时填写批生产记录、设备使用记录等
④得到的三批合格的中试产品送制剂试验室,进行后续的质量研究,稳定性考察,为小试和中试制剂提供原料。
工艺验证
①中试完成后,报计划购买三批工艺验证所用起始物料(也可以跟中试起始物料一起购买)如果合成步骤较短,或起始物料结构复杂,要求供应商提供起始物料的合成工艺流程图,标明每步反应所用到的溶剂。
②协调车间开领料单(物料进厂检验合格入库后),从仓库领取合格的起始物料、溶剂。
③在车间进行三批工艺验证样品的生产,同时协调车间填写批生产记录、工乙验证方案和报告、工乙规程、设备使用记录、清场记录等。
④完成的批生产记录、工艺验证方案和报告等交生产技术部相关人员进行核对,不恰当之处及时修改。
⑤生产出的三批产品送分析中心检验,出检验报告,检验合格后,办入库手续入库。
⑥三批工艺验证的原料用途:1、供市局抽样用(每批抽取检验用量的三倍,抽三批)2、为制剂试验室提供三批工艺验证和三批生产现场核查用原料3、供分析中心稳定性研究用。如果由于生产设备的限制,三批工艺验证生产的原料不能满足以上需要,则需要根据实际情况补做1批或几批。
上报资料撰写
①完成车间生产后,撰写CTD格式的上报资料,按照CTD格式申报资料撰写要求,〜(具体参考CTD格式申报资料撰写要求及2011年药物研发与评价研讨班讲义)
②完成CTD格式的上报资料后交制剂实验室,另外将车间协助完成的工艺验证方案和报告交给制剂实验室,作为上报资料。
③将小试记录,中试批生产记录和车间批生产记录等交给制剂实验室核对,以迎接市局研制现场核查。
临床试验用原料(跟需要做临床或生物等效性试验的制剂同时申报时需要)
国家局收到申报资料后,经审查符合规定,发给《药物临床试验批件》的,则需要提供一批原料,供生产临床用样品使用(可以用不过期、有剩余的工艺验证原料)。
生产现场检查
国家局认证中心通知申请生产现场核查时,准备好一批工艺验证规模用起始物料,以迎接国家局认证中心的现场核查,核查同时抽取一批样品。
注:化药3+6类,原料直接报生产,制剂要看具体品种:如果是口服固体制剂,制剂国家局临床批件,做18-24例的生物等效性实验,做完临床,把临床部分提交,如果通过,制剂和原料一起批生产。如果是注射剂,原料+制剂直接报生产,如果通过,直接批生产,(高风险注射剂除外,高风险注射剂要做临床)。
三)化药6+6类新药申报程序
化药6类即为仿制药。申报资料省局受理后,省局进行生产现场核査,原料和制剂都要动态生产三批。
小试阶段
1•原料从小试开始,所用起始物料和溶剂,经分析中心检验合格后方可使用,要有领料单。
2•合成工艺或提取工艺要有过程控制,即中间体控制。
3•原料小试样品合格以后,需要做结构确证,结构确证样品需检验有关物质、残留溶剂和水分等关键指标。样品量:1g(若含有机卤素F、Cl、Br、I,则需要2g),项目组需提供样品的结构式,分子式,分子量和溶解性等理化性质。撰写小试记录,
中试阶段
4•小试完成以后可联系制剂实验室,根据制剂的规格和公司现有设备,确定中试规模的批次量。中试规模的起始物料数量要足够,且有发票,日期合适。
5•质量研究和稳定性研究需要三批中试规模的样品,原料做完三批中试样品,送制剂实验室做质量研究、稳定性研究和生产三批中试规模制剂。
撰写中试记录。
工艺验证阶段
,可到车间进行工艺验证。
7•若步骤较短或起始物料为关键起始物料,要提供起始物料的工艺流程图和过程控制标准。
8•工艺验证三批需要分析中心全检,出具检验报告(上报资料需要)后入库,供制剂做三批工艺验证。
9•若工艺验证三批原料扣除分析中心留样量和制剂工艺验证领取量,所剩余的原料还能够满足动态核查时做三批制剂,则不需要再准备原料,仅仅备够生产三批原料所用的起始物料即可;若剩余的原料量不能满足动态核查时做三批制剂,则还要为制剂准备足够的原料,全检合格后入库,冋时备够生产三批原料所用的起始物料。
项目组需撰写原料工艺部分的CTD资料3•2•S•2•2~3•2•S•2•6部分,工艺验证批的批记录,协冋车间完成工艺验证方案和工艺验证报告。
CTD资料包括:
工艺流程图:按合成步骤提供工艺流程图,标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药,还应提供其化学反应式,其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
工艺描述:按工艺流程来描述工艺操作,以注册批为代表,列明各反应物料的投料量及各步收率范围,明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
生产设备:提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
(4)物料控制:按照工艺流程图中的工序,以表格的形式列明生产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等),并说明所使用的步骤。示例如下:
物料控制信息
物料名称
质量标准
生产商
使用步骤
提供以上物料的质量控制信息,明确引用标准,或提供内控标准(包括项目、检
测方法和限度),并提供必要的方法学验证资料。
注:化药6+6类,原料仿制,制剂要看具体品种:如果是口服固体制剂,制剂国家局临床批件,做18-24例的生物等效性实验,做完临床,把临床部分提交,如果通过,制剂和原料一起批生产。如果是注射剂,原料+制剂直接报生产,如果通过,直接批生产,(高风险注射剂除外,高风险注射剂要做临床)。
注:国家局有因核查品种替加环素(化药3+6类)、恩替卡韦(化药6+6类)
省局生产现场核查完毕后,等申报资料和省所的检验报告汇总到审评中心后,国家局认证中心择日进行一批样品的生产现场核查。
科研部
2011-10-10