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DOI:.1004-
拮抗剂方案与卵泡期长方案在卵巢高反应患者中的
应用比较
卢娜,李菲,屈鹏飞,师娟子,田莉*
(西北妇女儿童医院,西安 710000)
【摘要】 目的 探讨拮抗剂方案和卵泡期长方案在卵巢高反应患者助孕治疗中的临床应用效果。 方法 采用回顾性
队列研究分析2019年1月至2020年6月在我院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕治疗的卵巢高反应患者的临床资料(共864个
周期),根据促排卵方案的不同分为拮抗剂组(采用拮抗剂方案促排,112个周期)和卵泡期长方案组(采用卵泡期长方案促排,
752个周期),比较两组患者的一般情况、新鲜周期和第1次解冻移植周期移植D3胚胎和移植D5囊胚的临床结局及达活产时
间。 结果 两组患者的平均年龄、体质量指数(BMI)、基础黄体生成素(bLH)比较均无显著性差异(P均>);拮抗剂组
的bFSH水平显著高于卵泡期长方案组(P<),AFC显著低于卵泡期长方案组(P<)。两组患者的Gn用量、获卵
数、2PN数比较,均无显著性差异(P>);拮抗剂组的Gn天数、预防卵巢过度刺激综合征(OHSS)周期取消率显著低于卵
泡期长方案组(P<),可用胚胎数及优质胚胎数显著高于卵泡期长方案组(P<)。新鲜周期移植中,卵泡期长方案组
的临床妊娠率及活产率略高于拮抗剂组,但差异无统计学意义(P>);而拮抗剂组的达活产时间显著短于卵泡期长方案
组(P<)。第1次FET周期的D3胚胎组内,卵泡期长方案组和拮抗剂组的种植率、临床妊娠率及活产率无显著性差异
(P>);卵泡期长方案组的流产率略高于拮抗剂组,达活产时间略长于拮抗剂组,但差异均无统计学意义(P均>);
D5囊胚组内,卵泡期长方案组的种植率、临床妊娠率、流产率及活产率均略高于拮抗剂组,但差异均无统计学意义(P均>
);拮抗剂组的达活产时间较卵泡期长方案组显著缩短(P<)。 结论 拮抗剂方案应用于卵巢高反应患者,行鲜胚
移植或FET均可以获得与卵泡期长方案相似的临床妊娠率及活产率,且能明显缩短达活产时间。
【关键词】 拮抗剂方案; 卵泡期长方案; 卵巢高反应; 临床妊娠率; 活产率
【中图分类号】 【文献标识码】 A
Comparison of antagonist protocol and GnRH agonist long protocol in follicular phase in high ovarian responders
LU Na,LI Fei,QU Peng-fei,SHI Juan-zi,TIAN Li*
Northwest Women’s and Children’s Hospital,Xi’an 710000
【Abstract】
Objective:To investigate the clinical efficacy of GnRH antagonist(GnRH-ant)and GnRH agonist
(GnRH-a)long protocol in follicular phase in high ovarian responders with IVF-ET.
Methods:The retrospective cohort study was used to analyze the clinical data of patients with ovarian
hyperresponsiveness who underwent IVF-ET treatment in the reproductive center of our hospital from
January 2019to June 2020were retrospectively to the ovulation stimulation protocol,
the patients were divided into GnRH-ant group(group A,112cycles)and GnRH-a long protocol in
follicular phase group(group B,752cycles).The general condition,clinical outcome and time to live birth
in fresh and first frozen-thawed embryo transfer(FET)cycles were compared between the two groups.
Results:There were no significant differences in the age,body mass index(BMI),and basic LH level
【收稿日期】 2021-11-12; 【修回日期】 2022-02-13
【基金项目】 西北妇女儿童医院院内科研项目(2020LQ02)
【作者简介】 卢娜,女,陕西西安人,硕士,主治医师,妇产科学专业.(*通讯作者,Email:******@)
·6501·生殖医学杂志2022年8月第31卷第8期
between the two groups(P>).The basic FSH level in the group A was significantly higher,while
AFC was significantly lower than that in the group B(P<).There were no significant differences in
Gn dosage,number of oocytes retrieved and number of 2PN embryos between the two groups(P>).
The Gn days and the cycle cancellation rate of preventing ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)in
the group A were significantly lower than those in group B(P<),and the numbers of available
embryos and high-quality embryos were significantly higher than those in group B(P<).In fresh
transfer cycle,the clinical pregnancy rate and live birth rate in group B were slightly higher than those in
group A,but the difference was not significant(P>).The time to live birth in group A was
significantly shorter than that in group B(P<).In the Day 3embryo group of the first FET cycle,
there were no significant differences in implantation rate,clinical pregnancy rate and live birth rate between
group A and group B(P>).The abortion rate of group B was slightly higher than that of group A,
and the time to live birth was slightly longer than that of group A,but the difference was not significant
(P>).In Day 5blastocyst group,the implantation rate,clinical pregnancy rate,abortion rate and live
birth rate of group B were slightly higher than those of group A,but the difference was not significant(P>
).The time to live birth in group A was significantly shorter than that in group B(P<).
Conclusions:In patients with ovarian hypersensitivity using GnRH-ant protocol,both of fresh embryo
transfer or FET can achieve similar clinical pregnancy rate and live birth rate as the GnRH-a long protocol
in follicular phase,and can significantly shorten the time to live birth.
Key words:GnRH antagonist; Long protocol in follicular phase; High ovarian response; Clinical
pregnancy rate; Live birth rate
(J Reprod Med2022,31(08):1055-1060)
控制性卵巢刺激(COS)是IVF/ICSI-ET治疗
资料与方法
过程中的关键步骤,理想的促排卵方案应该是安全、
有效且经济的。在既往临床工作中,促性腺激素释一、研究对象
放激素拮抗剂方案(简称拮抗剂方案)多用于卵巢低回顾性队列分析2019年1月至2020年6月在
反应患者[1],但随着辅助生殖技术的发展,不同的促本院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕治疗的卵巢高
排卵方案之间已不再有明显的人群划分,灵活、便反应患者的临床资料,共864个周期。纳入标准:第
捷、高效的促排卵方案更是越来越受到临床医生的1周期IVF/ICSI-ET助孕;确诊为卵巢高反应患者
认可。对于卵巢高反应患者,临床中面临最大的问(卵巢高反应诊断标准:年龄≤38岁;获卵数≥15
题是卵巢过度刺激发生率高和周期取消率高。拮抗个)。排除标准:合并其他不能行鲜胚移植的疾病
剂方案具有用药量少、促排时间短及卵巢过度刺激(如:输卵管积水、子宫内膜异位症);存在影响IVF-ET
发生率低等优点[2],这些优势在卵巢高反应患者妊娠结局的相关疾病(如:影响宫腔的子宫肌瘤、子
中尤为重要。目前国内外关于拮抗剂方案在卵巢宫腺肌症、子宫内膜病变、子宫畸形等)。本研究通
高反应人群中应用的研究报道较少,拮抗剂方案过西北妇女儿童医院伦理委员会审批,编号2019008。
在该类人群中应用是否能够提高妊娠率且降低卵二、研究方法
巢过度刺激的风险,尚有争议[3-4]。:根据促排卵方案不同将纳入患者
者助孕周期如何选择合适的促排卵方案目前没有分为拮抗剂组(采用拮抗剂方案促排,112个周期)
明确结论。因此,本研究回顾性分析在卵巢高反和卵泡期长方案组(采用卵泡期长方案促排,752个
应患者的助孕治疗中,拮抗剂方案和卵泡期长方周期)。将进行了ET的患者按照移植周期不同分
案促排卵的助孕结局是否存在差异,以期为卵巢为新鲜周期组(220个周期,其中拮抗剂组21个周
高反应患者选择更安全、有效的促排卵方案提供期,卵泡期长方案组199个周期)和第1次冻融胚胎
一定参考。移植(FET)组(517个周期);FET组又按照移植胚
生殖医学杂志2022年8月第31卷第8期·7501·
胎类型不同分为D3胚胎组(80个周期,其中拮抗剂养层细胞3个指标。
组6个周期,卵泡期长方案组74个周期)、治疗:参照2016年美
胚组(437个周期,其中拮抗剂组40个周期,卵泡期国生殖医学协会指南[7]进行处理。
长方案组397个周期)。:收集两组患者的平均
:采用拮抗剂灵活方案,于月年龄、体质量指数(BMI)、基础黄体生成素(bLH)、
经来潮第2天开始直接促排卵,促性腺激素(Gn)剂量基础卵泡刺激素(bFSH)和基础窦卵泡计数(AFC)
100~200U/d。卵泡直径≥14mm时,添加拮抗剂醋等一般资料;Gn天数、Gn剂量、获卵数、2PN数、
酸西曲瑞克(思则凯,雪兰诺,瑞士,)直预防OHSS周期取消率、可用胚胎数、优质胚胎
至HCG日。当直径≥17mm卵泡占直径≥14mm数、种植率、临床妊娠率、流产率、活产率及达活产
卵泡数量的60%~70%时,给予艾泽(默克雪兰诺,时间。
意大利)250μg或人绒毛膜促性腺激素(HCG,珠海卵裂期胚胎移植后14d、囊胚移植后12d抽血
丽珠)5 000U扳机。查HCG,血HCG≥50U/L为HCG阳性。HCG
:月经来潮第2天开始给阳性者于测血HCG后14d行阴道超声检查,超声
予长效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a,醋酸下可见孕囊者为临床妊娠。对已确定为宫内妊娠
曲普瑞林,益普生,法国),30d后者,孕12周内胚胎停止发育诊断为早期流产;孕12
根据卵泡情况给予Gn 100~200U/d启动促排卵。周至27+6周内胚胎停止发育者诊断为晚期流产;孕
当直径≥17mm卵泡占直径≥14mm卵泡数量的28周至36+6周内生产者诊断为早产。
60%~70%时给予艾泽250μg或HCG 5 000U种植率=种植胚胎或囊胚数/移植胚胎或囊胚
扳机。总数×100%;临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植
、胚胎移植:两种方案均于扳机后36h周期数×100%;流产率=早期流产+晚期流产周期
经超声引导下阴道穹隆穿刺取卵,行常规IVF/ICSI数/临床妊娠周期数×100%;活产率=活产周期数/
授精。胚胎培养3d后,根据患者是否有卵巢过度移植周期数×100%;预防OHSS周期取消率=因
刺激综合征(OHSS)高风险及内膜情况等决定是否预防中重度OHSS发生取消的周期数/取卵周期
新鲜移植。如鲜胚移植,选取1~2枚D3卵裂期胚数×100%;达活产时间即卵泡期长方案组注射
胎或D5囊胚在B超监测下移入宫腔。因OHSS发GnRH-a或拮抗剂方案组促排卵启动日至胎儿出生
生风险等原因取消新鲜周期移植的患者,选择所需的时间。
FET,根据月经周期情况,常规选择自然周期或人工三、统计学分析
周期准备内膜,当内膜厚度达标后给予黄体酮转化采用SPSS 。正态分布
内膜,内膜转化后3~5d行解冻卵裂期胚胎或囊胚计量资料以均数±标准差(x
±s)表示,组间比较采
2
移植。用t检验;计数资料用率(%)表示,组间比较采用χ
:鲜胚移植患者黄体支持由取检验。临床妊娠率(按照是否妊娠分类)等二分类资
卵日起实施,FET患者黄体支持由移植日起实施,料采用Logistic回归进行单因素及多因素分析,达
具体方案均按照我中心常规黄体支持进行。给予黄活产时间等计量资料采用广义线性模型进行多因素
体酮凝胶(雪诺同,默克,瑞士),1次/d,阴分析。P<。
道置入;或黄体酮软胶囊(安琪坦,博赏,法国)
结 果
,3次/d,阴道置入;同时给予地屈孕酮片(达
芙通,雅培,荷兰)10mg,3次/d,口服。黄体支持维一、一般资料比较
持至孕70d逐渐减量至停药。本研究共纳入864个周期,其中卵泡期长方案
:按照Peter评分标准[5]对组752个周期,拮抗剂组112个周期。两组患者的
卵裂期胚胎进行评级,分为Ⅰ~Ⅳ级。Ⅰ~Ⅲ级为平均年龄、BMI、bLH水平比较,差异均无统计学意
可利用胚胎,可用于胚胎移植或冷冻,其中Ⅰ级和义(P均>);拮抗剂组的bFSH水平显著高于
Ⅱ级胚胎为优质胚胎。根据Gardner评分标准[6]对卵泡期长方案组,AFC显著低于卵泡期长方案组
囊胚进行评级,具体包括囊胚腔大小、内细胞团及滋(P均<)(表1)。
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表1 两组患者一般资料比较(x±s)
组 别周期数平均年龄BMI/(kg/m2)bFSH/(U/L)bLH/(U/L)AFC
卵泡期长方案组752 ± ± ± ± ±
拮抗剂组 112 ± ± ±*± ±*
注:与卵泡期长方案组比较,*P<。
二、促排卵及实验室相关资料比较防OHSS周期取消率显著低于卵泡期长方案组(P<
两组患者的Gn用量、获卵数、2PN数比较,),可用胚胎数及优质胚胎数显著高于卵泡期长
无显著性差异(P>);拮抗剂组的Gn天数、预方案组(P<)(表2)。
表2 两组患者促排卵及实验室相关资料比较[(x±s),%]
组 别周期数Gn天数Gn用量/U获卵数2PN数
卵泡期长方案组752 ± 2 ± ± ±
拮抗剂组 112 ±*2 ± ± ±
组 别周期数可用胚胎数优质胚胎数预防OHSS周期取消率
卵泡期长方案组752 ± ± (480/752)
拮抗剂组 112 ±*±*(46/112)*
注:与卵泡期长方案组比较,*P<。
三、新鲜周期及第1次FET周期妊娠结局比较囊胚组内,卵泡期长方案组的种植率、临床妊娠
新鲜周期移植中,卵泡期长方案组的临床妊娠率、流产率及活产率均略高于拮抗剂组,但差异
率及活产率略高于拮抗剂组,但差异无统计学意义均无统计学意义(P均>);拮抗剂组的达活
(P>);而拮抗剂组的达活产时间显著短于卵产时间较卵泡期长方案组显著缩短(P<)
泡期长方案组(P<)。(表3)。
第1次FET周期的D3胚胎组内,卵泡期长四、调整混杂因素后各组间临床结局比较
方案组和拮抗剂组的种植率、临床妊娠率及活产由于卵泡期长方案组与拮抗剂组组间基线资料
率无显著性差异(P>),卵泡期长方案组的存在差异,因此就基线资料对临床结局的影响进行
流产率略高于拮抗剂组,达活产时间略长于拮抗多因素回归分析,结果表明基线资料并不影响最终
剂组,但差异均无统计学意义(P均>)。D5的临床结局(表4)。
表3 各组患者鲜胚移植和FET临床结局比较[(x±s),%]
组 别周期数种植率临床妊娠率流产率活产率达活产时间/d
新鲜周期卵泡期长方案组199 (146/210)(142/199)(21/142)(121/199)±
拮抗剂组 21 (13/22)(13/21)(2/13)(11/21)±*
FET D3胚胎卵泡期长方案组74 (50/112)(41/74)(7/41)(34/74)±
拮抗剂组 6 (4/9)(3/6)0 (3/6)±
D5囊胚卵泡期长方案组397 (327/435)(310/397)(40/310)(266/397)±
拮抗剂组 40 (33/46)(27/40)(3/27)(24/40)±*
注:与同组内卵泡期长方案组比较,*P<。
生殖医学杂志2022年8月第31卷第8期·9501·
表4 两组临床结局多因素回归分析结果
单因素多因素
参数
OR(95%CI)P OR(95%CI)P
新鲜移植
(,) (,)
(,) (,)
达活产时间-(-,-)< 1-(-,-)< 1
FET
(,) (,)
(,) (,)
达活产时间-(-,-)-(-,)
案[14]。李真等[15]进行的回顾性研究发现对于卵巢高
讨 论
反应患者卵泡期长方案新鲜周期的临床妊娠率高于
GnRH-a于1984年首次应用于IVF-ET的促排拮抗剂方案,对于第一周期行卵泡期长方案失败的患
卵治疗中,这标志着辅助生殖技术现代化的开始。其者,再次促排卵治疗可采用拮抗剂方案。
应用于卵泡期长方案中,降调节时仅注射1次,可持基于上述研究,近年来多数临床专家共识认为
续7~8周,并且可以取得与黄体期长方案相似甚至对于卵巢高反应患者,建议使用拮抗剂方案,但其临
更高的临床妊娠率[8]。但卵泡期长方案也存在对垂床结局及活产情况较少有文献报道。因此,本研究
体抑制较深、促排卵用药量大、促排卵时间长、OHSS回顾性分析我中心行卵泡期长方案和拮抗剂方案促
发生率及周期取消率高等不足。目前,临床上对于卵排的卵巢高反应患者的临床结局,结果表明,拮抗剂
巢高反应患者应用最多的是激动剂长方案;也有研究方案与卵泡期长方案相比,能显著减少Gn使用时
证实,拮抗剂方案可取得与激动剂长方案相似的助孕间,且有减少Gn用量的趋势,这与2016年的一篇
结局[9]。另有研究认为激动剂长方案在高反应人群综述结论一致[11],这可能因为卵泡期长方案的垂体
中的助孕结局更有优势,但卵巢过度刺激发生率高[3]。抑制较深,促排卵过程中需要较大量的Gn刺激及
近年来,拮抗剂方案促排卵越来越受到临床医持续较长时间有关。本研究中卵泡期长方案组的
生的认可,其具有用药量少、促排卵时间短及卵巢过bFSH[(±)U/L]显著低于拮抗剂组
度刺激发生率低等优点[10-11],成为公认的更经济安[(±)U/L],AFC[(±)]显著高
全的卵巢刺激方案,现广泛应用于临床。但拮抗剂于拮抗剂组[(±)](P均<),这可能
方案在不同人群中的临床应用结局仍存在争议[8-9],与卵泡期长方案组中PCOS患者占比大有关,通过
在既往临床工作中,拮抗剂方案多用于卵巢低反应对基线资料进行多因素回归分析后结果表明基线资
患者[1]。随着辅助生殖技术的发展,拮抗剂方案已料的组间差异并不影响最终临床结局的评估。拮抗
不再局限于卵巢低反应患者,一项纳入了1 277例剂组与卵泡期长方案组相比,因预防中重度OHSS
卵巢储备正常患者的回顾性队列研究显示,拮抗剂发生的周期取消率显著降低(P<)。拮抗剂方
方案与卵泡期长方案相比,临床结局无统计学差案应用于高反应人群的另一突出优势是可以采用激
异[12]。2016年陈子江教授将拮抗剂方案首次应用动剂扳机,如发现有明显OHSS倾向,可及时给予
于多囊卵巢综合征(PCOS)的高反应患者,研究认为GnRH-a扳机,尽量减少或避免OHSS的发生;但
其可改善卵巢过度刺激的发生,但同时提出拮抗剂方由于高反应人群的基因易感性,拮抗剂方案也不能
案行新鲜移植会降低PCOS患者的妊娠率,推荐进行完全避免OHSS的发生[16-17]。目前玻璃化冷冻技
FET[13]。有研究证实,在非PCOS的高反应患者中拮术进一步有效弥补了这一不足;对于预期可能发生
[]
抗剂方案可取得与激动剂长方案相似的助孕结局3。OHSS的患者,我们可及时采用GnRH-a扳机及全
2017年的一项Meta分析也表明,拮抗剂方案促排卵胚冷冻技术。蔡文元等[18]进行的回顾性研究表明
不影响PCOS患者的持续妊娠率,并且OHSS发生率拮抗剂方案的临床妊娠率、活产率及抱婴率均显著
更低,因此可以视为这类高反应患者的标准治疗方低于改良超长方案(P<)。本研究中新鲜周期
·0601·生殖医学杂志2022年8月第31卷第8期
拮抗剂组和卵泡期长方案组的临床妊娠率及活产率Steril,2016,106:1634-1647.
[]胡毅娜,丁涛,赵琰,等两种降调节方案体外受精胚胎移植
均无统计学差异(P>)。既往有文献认为拮抗8 .-
出生结局的比较[J].中国妇幼保健,2017,32:808-810.
剂方案的临床妊娠率偏低,这可能与其影响了子宫
[9] Casano S,Guidetti D,Patriarca A,et ovarian
内膜的容受性有关[18-19];但拮抗剂方案并不影响卵
stimulation with GnRH-antagonist protocol with low
母细胞及胚胎质量,冻融周期移植的临床结局无明dose FSH for non-PCO high responders undergoing IVF:a
显差异[20],本文研究结果与之相似。2019年Delphiprospective,randomized study including thawing cycles[J].J
共识提出健康的单胎活产应该作为衡量辅助生殖技Assist Reprod Genet,2012,29:1343-1351.
[10] Toftager M,Bogstad J,Bryndorf T,et of severe
术有效性的重要指标[21],因此本研究将活产率作为
ovarian hyperstimulation syndrome in GnRH antagonist
主要的观察指标,同时统计了到达活产时间,结果表
versus GnRH agonist protocol:RCT including 1050first
明拮抗剂方案在不降低活产率的前提下,显著缩短IVF/ICSI cycles[J].Hum Reprod,2016,31:1253-1264.
了达活产时间,为患者节约了时间及经济成本。[11] Alyasin A,Mehdinejadiani S,Ghasemi agonist trigger
但本研究为回顾性研究,两组数据样本量差异较versus hCG trigger in GnRH antagonist in IVF/ICSI cycles:
Areviewarticle[J].IntJRerodBiomed,2016,14:557566.
大,亚组分析中,拮抗剂组样本量较小,可能会影响结 p -
[12] Luna M,Vela G,McDonald CA,et with GnRH
果的可靠性;且基线资料有一定差异,研究结果可能
antagonist protocols are equivalent t